Mosliciguat inhalado (BAY 1237592): dirigido a la vasculatura pulmonar mediante la activación de apo-sGC

Resumen

Fondo

El estrés oxidativo asociado con enfermedades cardiopulmonares graves conduce a un deterioro en la vía de señalización del óxido nítrico/guanilato ciclasa soluble, cambiando la guanilato ciclasa soluble nativa hacia la guanilato ciclasa aposoluble libre de hemo. Aquí describimos un nuevo activador de guanilato ciclasa soluble inhalado para apuntar a la guanilato ciclasa aposoluble y esbozar su potencial terapéutico.

Métodos

Nuestro objetivo era generar un nuevo activador de guanilato ciclasa soluble, diseñado específicamente para la aplicación inhalada local en el pulmón. Presentamos el descubrimiento y la caracterización in vitro e in vivo del activador soluble de guanilato ciclasa mosliciguat (BAY 1237592).

Resultados

Mosliciguat activa específicamente la guanilato ciclasa aposoluble, lo que mejora la circulación cardiopulmonar. Se observaron efectos selectivos en los pulmones, p. ej., presión arterial pulmonar reducida sin presión arterial sistémica reducida, después de la administración inhalada pero no después de la intravenosa en un modelo minipig de hipertensión pulmonar inducida por tromboxano. Estos efectos se observaron en un amplio rango de dosis con una acción de larga duración y aumentaron aún más en condiciones experimentales de estrés oxidativo. En un modelo minipig de broncooclusión unilateral, el mosliciguat inhalado disminuyó la presión arterial pulmonar sin desajuste de ventilación/perfusión. Con respecto a la resistencia de las vías respiratorias, el mosliciguat mostró efectos broncodilatadores beneficiosos adicionales en un modelo de rata inducido por acetilcolina.

Conclusión

El mosliciguat inhalado puede superar las limitaciones del tratamiento en pacientes con hipertensión pulmonar al mejorar la circulación pulmonar y la resistencia de las vías respiratorias sin exposición sistémica o desajuste de ventilación/perfusión. Mosliciguat tiene el potencial de convertirse en un nuevo paradigma terapéutico, exhibiendo un modo de acción y una vía de aplicación únicos, y actualmente se encuentra en desarrollo clínico en fase Ib para la hipertensión pulmonar.

Introducción

La señalización alterada del óxido nítrico (NO) y el monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) se ha implicado en la patogenia de las enfermedades cardiopulmonares [1]. El NO estimula la guanilato ciclasa soluble (sGC) que contiene hemo, lo que desencadena la producción de cGMP y provoca la relajación del músculo liso pulmonar. Además, se han informado efectos antiinflamatorios, antifibróticos y antiproliferativos con activadores de sGC [2]. Por tanto, la modulación farmacológica de la vía NO-sGC-cGMP fue una de las primeras estrategias terapéuticas en hipertensión pulmonar (HP) con inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5is) (sildenafil y tadalafil), que previenen la degradación de cGMP, aprobados como tratamiento para pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) [3,4,5,6]. Más recientemente, se ha desarrollado una nueva clase de fármacos, los estimuladores de sGC, que estimulan directamente la enzima sGC nativa y estabilizan la unión de NO a sGC. El estimulador de sGC riociguat está aprobado como tratamiento para la HAP y para la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) que es inoperable mediante endarterectomía pulmonar (AESP) o con HP persistente/recurrente después de la AEP [6,7,8,9,10]y vericiguat demostraron resultados positivos en un ensayo de insuficiencia cardíaca de fase III y fue aprobado recientemente para pacientes con insuficiencia cardíaca crónica sintomática [11, 12]. Además, el NO inhalado (iNO) se usa para tratar un espectro de afecciones cardiopulmonares, incluida la HP en niños y adultos. Sin embargo, su uso generalizado no solo está limitado por su corta vida media, sino también por barreras logísticas y financieras, y resistencia al NO en hasta un 40% de los pacientes. [13,14,15,16,17,18,19]probablemente debido a una expresión alterada de sGC o cambio a apo-sGC [20]. Además, la duración de la vasodilatación pulmonar por iNO es muy corta, el NO es eliminado rápidamente por la oxihemoglobina en los glóbulos rojos. [21], y hay vasoconstricción pulmonar de rebote frecuente después de que se interrumpe el ONi. A altas concentraciones, se reportan interacciones no específicas con varias biomoléculas. [22,23,24].

Cada vez hay más evidencia de que existe un equilibrio redox de sGC y que el estrés oxidativo asociado con muchas enfermedades cardiopulmonares cambia los niveles intracelulares de sGC nativa hacia la forma de apo-sGC libre de hemo, que no responde al NO, lo que hace que la terapia vasodilatadora con NO y PDE5 sea menos efectiva (Higo. 1A) [2]. Incluso los estimuladores de sGC, independientes del NO, requieren sGC que contenga hemo y son menos efectivos para atacar apo-sGC [25]. El descubrimiento de los activadores de sGC que se unen y activan apo-sGC fue un hito en la farmacología de NO-sGC-cGMP y aún es un tema de investigación intensiva. [26, 27].

Figura 1
Figura 1

A Los activadores de NO y sGC se dirigen a dos estados redox diferentes de sGC: el sGC nativo reducido sensible al NO y el apo-sGC oxidado insensible al NO y finalmente libre de hemo, respectivamente. El NO estabiliza el complejo nitrosil-hemo de la sGC reducida para aumentar el cGMP. Activadores de sGC como mosliciguat (B) se unen al complejo de unión al hemo desocupado o desplazan el hemo protésico de sGC. El activador de sGC inhalado está activando la apo-sGC libre de hemo para aumentar el cGMP que media la vasorrelajación y la broncodilatación y bloquea la remodelación, la apoptosis y la inflamación. SDRA síndrome de distrés respiratorio agudo, cGMP monofosfato de guanosina cíclico, NO óxido nítrico, HPPRN hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido, sgc guanilato ciclasa soluble

Aquí informamos el descubrimiento y la caracterización farmacológica de un nuevo activador de sGC, mosliciguat (BAY 1237592), diseñado específicamente para aplicación inhalada en pacientes con HP.

Métodos

Mosliciguat (BAY 1237592) (5-{[2-(4-carboxyphenyl)ethyl][2-(2-{[3-chloro-4‘(trifluoro-methyl)biphenyl-4-yl]metoxi}fenil)etil]amino}-ácido 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxílico) (Fig. 1B) se sintetizó como se describe en la patente WO2014012934 [28].

ensayo de sGC

sGC se purificó usando un sistema de expresión de baculovirus/Sf9 y la actividad enzimática se midió en presencia de Mg2+ como se describió anteriormente [29].

Los estudios en animales se informan de conformidad con las pautas de Animal Research: Reporting in Vivo Experiments (ARRIVE) v2.0 [30] y con las recomendaciones hechas por el Revista británica de farmacología [31].

Minicerdo modelo PH

Minicerdos Ellegaard Göttinger (criados en Dalmose, Dinamarca; hembra, con un peso corporal de 4 a 5 kg) fueron sedados, anestesiados y evaluados como se describió anteriormente. [32]. Los animales intubados fueron ventilados artificialmente (aire ambiente enriquecido con 40% de oxígeno; volumen constante [VT] de 10–12 ml/kg [Avea ventilator, Viasys Healthcare, Conshohocken, PA, USA, or Engström Carestation, GE Healthcare, Solingen, Germany]; 35 respiraciones/min), para mantener una concentración de dióxido de carbono al final de la espiración de aproximadamente el 4 % (Capnomac® monitor de dióxido de carbono Ultima, Nova Med GmbH, Lonnerstadt, Alemania). Para inducir la HP se utilizó una infusión del análogo de tromboxano A2 (15-45 µg/kg/h U-46619) [33, 34] elevar la presión arterial pulmonar media (PAP) por encima de 35 mmHg. Mosliciguat se administró por inhalación usando un nebulizador (Aeroneb®Pro Nebulizer, Inspiration Medical GmbH, Bochum, Alemania) conectado al lado de inspiración del sistema de ventilación a 7 min/dosis. Mosliciguat se disolvió en solución de vehículo (0,2% de ácido cítrico; pH 9 [volume 0.75 mL/kg in the nebulization unit]). Para las infusiones, el mosliciguat se disolvió en un vehículo de infusión compuesto por una solución de dimetilsulfóxido:transcutol:polietilenglicol 400:NaCl (1:35:35:29 % [v/v]). Para experimentos combinados, bosentan (bolo de 1 mg/kg [0.5 mL/kg] seguido de una infusión de 1 mg/kg/h [0.5 mL/kg/h]) o infusión de sildenafilo (300 µg/kg/h, 0,5 ml/kg/h) ambos disueltos en vehículo de infusión y 1 hora después se inhaló mosliciguat (30 µg/kg). Del mismo modo, 1H-[1,2,4]Oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-ona (ODQ; bolo de 1 mg/kg [0.5 mL/kg]) o N(G)-Nitro-yo-Arginina metil éster (L-NAME) (bolo de 10 mg/kg seguido de una infusión continua de 5 mg/kg/h) se disolvió en un vehículo de infusión [35, 36]….

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