Metilprednisolona en dosis más altas prolongadas frente a dexametasona convencional en la neumonía por COVID-19: un ensayo controlado aleatorio (MEDEAS)

Resumen

Introducción La inflamación sistémica desregulada es el principal factor de mortalidad en la neumonía grave por COVID-19. Las pautas actuales favorecen un curso de 7 a 10 días de cualquier glucocorticoide equivalente a la dexametasona 6 mg·día−1. Faltaba un ECA comparativo con una dosis más alta y una duración más prolongada de la intervención.

Métodos Realizamos un ECA multicéntrico abierto para investigar la metilprednisolona 80 mg como una infusión diaria continua durante 8 días seguida de una disminución gradual versus dexametasona 6 mg al día durante un máximo de 10 días en pacientes adultos con neumonía por COVID-19 que requieren oxígeno o asistencia respiratoria no invasiva. Resultado primario: reducción de la mortalidad a los 28 días. Resultados secundarios: días sin ventilación mecánica a los 28 días, necesidad de derivación a la UCI, duración de la hospitalización, necesidad de traqueostomía, cambios en la relación PaO2:FiO2, niveles de proteína C reactiva y escala de progresión clínica de la OMS a los días 3, 7 y 14 .

Resultados Se incluyeron 677 pacientes aleatorizados. Los hallazgos se informan como metilprednisolona (n=337) versus dexametasona (n=340). Para el día 28, no hubo diferencias significativas en la mortalidad (35[10.4%] versus 41[12.1%]; p=0,49), ni en la mediana de días libres de ventilación mecánica (23[14] versus 24[16]; p=0,49). La derivación a la UCI fue necesaria en 41[12.2%] versus 45[13.2%]; p=0,68 y traqueotomía en 8[2.4%] versus 9[2.6%]; p=0,82. Los sobrevivientes en el grupo de metilprednisolona requirieron una mediana de hospitalización más larga (15[11] versus 14[11] días; p=0,005) y experimentó una mejora en los niveles de proteína C reactiva, pero no en PaO2:FiO2 proporción, en los días 7 y 14. No hubo diferencias en la progresión de la enfermedad en los puntos de tiempo preespecificados.

Conclusión La metilprednisolona en dosis más altas y prolongadas no redujo la mortalidad a los 28 días en comparación con la dexametasona convencional en la neumonía por COVID-19.

Introducción

Un porcentaje sustancial de los casos de COVID-19 experimentan neumonía grave asociada con una descompensación respiratoria aguda que requiere oxígeno suplementario y ventilación mecánica (MV). La tasa de mortalidad general se aproxima al 40 % en pacientes sometidos a VM invasiva [1]. El tratamiento con glucocorticoides (GC) es la intervención asociada con la mayor reducción de mortalidad en la neumonía por COVID-19 [2]. El ensayo controlado aleatorizado (ECA) RECUPERACIÓN demostró en primer lugar la eficacia de la dexametasona (DM) una vez al día durante un máximo de 10 días, con un mayor impacto en los que recibieron VM (−36 %) que en los que recibieron oxígeno solo (−18 %). [1]. Varios otros ECA confirmaron la justificación del uso de GC en la neumonía grave por COVID-19 [3]. Las pautas actuales favorecen un curso de 7 a 10 días de cualquier GC equivalente a 6 mg·día de DM−1 (p.ej hidrocortisona 50 mg cada 8 h) en COVID-19 grave [4, 5]. Sin embargo, la falta de indicaciones detalladas sobre una molécula de GC preferible y un programa de administración condujo a una heterogeneidad de los protocolos de tratamiento y una mala interpretación de los hallazgos. [3].

Los glucocorticoides ejercen sus efectos uniéndose al receptor de glucocorticoides alfa (GRα), pero diferentes compuestos tienen diferentes propiedades farmacológicas [6]. La eficacia clínica en el SDRA depende de la magnitud y la duración de la exposición a GC, incluidos los efectos genómicos y no genómicos [7, 8]. Teóricamente, se pueden lograr resultados óptimos con un bolo inicial para alcanzar una saturación de GRα cercana a la máxima, seguido de una infusión prolongada de dosis bajas para mantener altos niveles de respuesta, y un período de disminución gradual de la dosis para favorecer la recuperación del sistema hipotálamo-pituitario fisiológico. -eje suprarrenal [8]. De acuerdo con estos principios, el consenso SCCM/ESICM de 2017 para el diagnóstico y manejo de la insuficiencia de corticosteroides relacionada con enfermedades críticas (CIRCI) propuso un protocolo que involucra un bolo seguido de una infusión continua de 80 mg de metilprednisolona (MP) [9]. El mismo protocolo ha demostrado ser seguro y eficaz para reducir tanto la mortalidad como la duración de la VM invasiva entre los pacientes afectados por neumonía grave por COVID-19 [10]. En la actualidad, sin embargo, hay poca evidencia de la superioridad de un protocolo de GC. De hecho, dos ECA pequeños informaron mejores resultados con MP en comparación con DM en COVID-19, pero sus resultados son poco generalizables [11, 12]. Además, los estudios bioinformáticos basados ​​​​en objetivos moleculares respaldaron la ventaja teórica de MP [13].

La falta de estudios comparativos sobre GC a dosis bajas prolongadas nos llevó a realizar un ECA que comparara MP en bolo de 80 mg seguido de 80 mg·día−1 infusión continua durante ocho días seguida de una disminución gradual versus 6 mg de DM una vez al día durante un máximo de 10 días, en neumonía por COVID-19 que requiera oxígeno o asistencia respiratoria no invasiva.

Métodos

Diseño, entorno y participantes del ensayo

Este es un ECA abierto, multicéntrico (2 brazos paralelos, relación de asignación 1:1) realizado en 26 centros italianos, incluidas unidades de medicina interna, unidades de enfermedades infecciosas, departamentos de medicina de emergencia y unidades de alta dependencia respiratoria. El estudio se registró en ClinicalTrials.gov (NCT04636671) y aprobado por el Comité Nacional de Ética (2020-006054-43) y la Agencia Italiana de Medicamentos (AIFA). El protocolo y la realización del ensayo cumplieron con la Declaración de Helsinki, la Guía de Buenas Prácticas Clínicas ICH E6 y las Regulaciones Europeas.

Los criterios de inclusión fueron: a) poder comprender y firmar el consentimiento informado escrito; b) reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real positiva para SARS-CoV-2 en al menos un frotis de las vías respiratorias superiores o lavado broncoalveolar; c) PaO2≤60 mmHg o SpO2≤90% o con cánula nasal de alto flujo (HFNC), presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) o ventilación no invasiva (NIV); d) edad ≥ 18 años. Los criterios de exclusión fueron: a) requerir VM invasiva; b) insuficiencia cardiaca como principal causa de insuficiencia respiratoria aguda; c) con oxígeno a largo plazo o VM domiciliaria; d) cirrosis hepática descompensada; e) inmunosupresión (es decir, cáncer en tratamiento, postrasplante de órganos, seropositivos, en terapia inmunosupresora); f) en terapia crónica con esteroides u otra terapia inmunomoduladora; g) dependencia de diálisis; h) condiciones neurodegenerativas; i) demencia o trastorno psiquiátrico descompensado; j) cuadriplejia/hemiplejia o cuadriparesia/hemiparesia; k) orden de no resucitar; l) uso de cualquier otro fármaco en investigación para el tratamiento de COVID-19; m) cualquier otra condición que a juicio del investigador pueda impactar significativamente en la capacidad del paciente para cumplir con la intervención del protocolo.

Intervenciones

Todos los pacientes que cumplieron con los criterios de ingreso anteriores fueron asignados aleatoriamente a uno de los siguientes protocolos de tratamiento. Brazo 1 (metilprednisolona, ​​MP): el día 1, se administró una dosis de carga de MP 80 mg por vía intravenosa (IV) en 30 min, seguida de una infusión continua de MP 80 mg en 240 mL de solución salina normal a 10 mL·h−1 durante ocho días. A partir del noveno día: a) si el paciente no fue intubado y PaO2:FiO2 fue> 200, el tratamiento se redujo gradualmente a MP 20 mg IV en 30 min tres veces al día durante tres días, luego MP 20 mg IV dos veces al día durante tres días, luego MP 20 mg IV una vez al día durante dos días, luego MP 16 mg ·día−1 vía oral (VO) durante dos días, luego MP 8 mg·día−1 PO por dos días, luego MP 4 mg·día−1 PO por dos días; b) Si el paciente requirió ventilación mecánica invasiva (IMV) o PaO2:FiO2 fue ≤200 con al menos 5 cmH2O CPAP, una infusión de MP 80 mg·día−1 en 240 mL de solución salina normal a 10 mL·h−1 se continuó hasta PaO2:FiO2 alcanzó >200, luego se estrechó como en a). Brazo 2 (dexametasona, DM): DM 6 mg IV en 30 min o PO desde el día uno hasta el día diez o hasta el alta hospitalaria (si es antes). Figura S1 resume el programa de tratamiento en ambos brazos. Los pacientes de ambos grupos de estudio tuvieron acceso al mismo estándar de atención, que comprende NIV, IMV, oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), antibióticos, antivirales, vasopresores, terapia de reemplazo renal y anticoagulación según las necesidades clínicas.

Medidas de resultado

La variable principal fue la proporción de mortalidad en el día 28. Las variables secundarias fueron: a) número de días sin VM (ya sea VNI o IMV) para el día 28 del estudio; b) proporción de pacientes que requieren ingreso en una unidad de cuidados intensivos (UCI); c) número de días de hospitalización entre los sobrevivientes; d) proporción de pacientes que requirieron traqueotomía; e) Nivel de proteína C reactiva (PCR, mg·L−1) en los días de estudio tres, siete y catorce; f) PaO22:FiO2 proporción (mmHg) en los días de estudio tres, siete y catorce; g) Escala de progresión clínica de la OMS en los días tres, siete y catorce del estudio [14].

Aleatorización y recopilación de datos

La lista de aleatorización fue generada por los estadísticos del estudio con Stata 14.2 utilizando bloques de tamaño variable de 2, 4 o 6 en un orden aleatorio. La lista se implementó en el módulo de aleatorización de REDCap®, lo que permitió la asignación centralizada de pacientes a través de la plataforma REDCap® integrada en una instalación de alojamiento web, lo que otorgó el ocultamiento de la asignación. Se desarrollaron formularios electrónicos de reporte de casos para recolectar toda la información relevante. En cada Centro participante, un investigador asignado que tenía acceso seguro a la plataforma estuvo a cargo de la aleatorización y el ingreso de datos. Tres médicos independientes verificaron los datos.

métodos de estadística

Este ensayo se diseñó como un ECA secuencial con dos análisis intermedios, recálculo del tamaño de la muestra no cegado y reglas de interrupción para la eficacia temprana o la futilidad (diseño de O’Brien y Fleming). La hipótesis experimental fue que el tratamiento con MP habría mejorado la supervivencia a los 28 días del 77 % en el brazo 2 al 87 % en el brazo 1 (diferencia de riesgo del 10 %). Si esta hipótesis hubiera sido cierta, el estudio habría tenido un error alfa de una cola < 0,025 y un poder general > 90 % usando la prueba exacta de Fisher, con un tamaño de muestra que variaría entre 200 y 680 participantes según el efecto observado dentro del grupo. muestra de prueba en cada etapa (ver material suplementario para detalles). El tamaño real de la muestra es de 680 pacientes. Se generó una lista de 690 pacientes para dar cuenta de la aleatorización de los pacientes no elegibles.

Los datos se describieron utilizando frecuencias absolutas y relativas (porcentaje) o índices de posición (media o mediana) e índices de dispersión relativa (desviación estándar, Dakota del Sur o rango intercuartílico, RIC), según el tipo y distribución de las variables. Se calcularon la razón de posibilidades y el intervalo de confianza relativo del 95% (IC del 95%). La diferencia en las variables numéricas entre los grupos se calculó utilizando la prueba t de Student o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon, según corresponda. Las diferencias entre los grupos de estudio con respecto a las variables categóricas y dicotómicas se evaluaron con la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según correspondiera. El tiempo en riesgo de muerte por todas las causas se calculó desde la fecha de inscripción en el estudio hasta la fecha de muerte, alta hospitalaria o 28 días, lo que ocurriera primero. Las probabilidades libres de eventos se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier y las diferencias entre los grupos se evaluaron mediante la prueba de rango logarítmico. Se realizaron análisis de subgrupos preespecificados según la gravedad de la insuficiencia respiratoria en la aleatorización (PaO2:FiO2<200 o >200) y por el nivel de soporte respiratorio requerido en la aleatorización (terapia de oxígeno de flujo bajo; HFNC; NIV). Se realizó análisis de casos disponibles para la variación de PCR y PaO2:FiO2 niveles a lo largo del tiempo. Se utilizó la regresión logística multivariable para ajustar el desequilibrio entre los dos brazos y los posibles factores de confusión. Todas las pruebas fueron bilaterales y un valor de p <0,05 se consideró estadísticamente significativo. Todos los análisis se realizaron de acuerdo con el Intención de tratar principio, pero la sensibilidad por protocolo Luego se llevaron a cabo los subanálisis.

Resultados

Pacientes

De los 690 pacientes que se aleatorizaron del 14 de abril de 2021 al 4 de mayo de 2022, 677 pacientes fueron elegibles para recibir uno de los tratamientos del estudio, mientras que 13 fueron excluidos porque se inscribieron incorrectamente en el ensayo a pesar de cumplir con los criterios de exclusión. De estos 677 pacientes, 337 recibieron MP, mientras que 340 recibieron DM (Figura 1).

FIGURA 1

Aleatorización e inclusión en el análisis primario.

Los hallazgos se informan como MP versus MD. Los dos grupos tenían características basales similares (tabla 1),…

Traducido automáticamente
Publicación Original

¿Quieres recibir semanalmente y gratuitamente todos los contenidos de Fisio One?

Artículos relacionados