Resumen
Antecedentes
Mientras que los cigarrillos electrónicos (ECIG) pueden tener un suministro tóxico más bajo que los cigarrillos, los ecig-líquidos y los aerosoles aún contienen tóxicos que pueden potencialmente alterar la homeostasis de los lípidos pulmonares.
Métodos
Los participantes de dos estudios se sometieron a broncoscopia y lavado broncoalveolar (BAL). Noventa y ocho participantes (21-44 años) se incluyeron en un estudio transversal, con 17 usuarios de ECIG, 52 no fumadores y 29 fumadores. En el ensayo clínico de cuatro semanas, 30 no fumadores fueron asignados aleatoriamente para usar ECIG sin nicotina y sin sabor. Se evaluó un panel de 75 especies lipídicas cuantificables y 7 clases de lípidos en el BAL utilizando dos plataformas de espectrometría de masas en tándem (MS/MS). Se analizaron diez citocinas y macrófagos cargados de lípidos (LLM) utilizando V-PLEX Plus Proinflam Combo 10 Panel y Oil Red Red O, respectivamente.
Resultados
En el estudio transversal, 43 lípidos se asociaron con el estado de fumar en FDR <0.1, incluidos dos entre ECIG y no fumadores (PC (14: 0/18: 1) y PC (18: 0/14: 0)) en análisis de seguimiento por pares (P <0.017). También se identificaron asociaciones entre especies lipídicas y cotinina, marcadores inflamatorios, incluidos IL-1β e IL-8, e LLM, así como las diferencias en las clases de lípidos entre los fumadores y los otros grupos. Los fumadores tenían lípidos saturados más altos, incluidos ceramida (CER), esfingomielina (SM) y diacilglicerol (DAG) que el de los no fumadores y los usuarios de ECIG. No se identificaron asociaciones significativas en el ensayo clínico de 4 semanas.
Conclusiones
Fumar se asoció con niveles de lípidos alterados, en comparación con los no fumadores y los usuarios de ECIG; La mayoría se regulaban negativamente y los efectos de ECIG tienden a ser de magnitud más pequeña que los efectos del tabaquismo, aunque algunos eran diferentes a los del grupo de fumadores. Este es un nuevo estudio de individuos sanos que examinan las diferencias lipidómicas entre fumadores, usuarios de ECIG y no fumadores, lo que indica roles potenciales de fumar y alteraciones de lípidos relacionados con ECIG en la enfermedad pulmonar.
Registro de prueba
El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de OSU (OSU-2015C0088) de acuerdo con sus estándares éticos, la Declaración de Helsinki y el Informe de Belmont, y está registrado en ClinicalTrials.gov (NCT02596685; 2015-11-04).
Introducción
El humo del cigarrillo contiene más de 6,000 componentes, muchos de los cuales causan enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares y cáncer, y es la principal causa de muerte prevenible (1). El uso de cigarrillos electrónicos (ECIG) podría representar una estrategia de reducción de riesgos para los fumadores debido a niveles mucho más bajos de tóxicos y carcinógenos (2, 3). Sin embargo, los ECIG pueden tener toxicidades únicas tanto para los fumadores como para los no fumadores. Los principales portadores de solventes de los líquidos ECIG son el propilenglicol (PG) y la glicerina vegetal (VG). Mientras que la Administración de Alimentos y Medicamentos generalmente los reconoce como seguros para el uso oral, los estudios muestran posibles efectos adversos en los pulmones cuando se calientan y en aerosol. Estudios recientes, incluido el nuestro, indican un efecto tóxico de ECIG en el pulmón, incluida una respuesta inmune pulmonar alterada (4,5,6,7,8,9,10,11).
La exposición a los aerosoles de Ecig interrumpe la homeostasis de los lípidos pulmonares en animales de laboratorio y los humanos (7, 12). Un estudio de ratones expuestos a ECIG encontró macrófagos cargados de lípidos acumulados (LLM) y fosfolípidos en células de lavado broncoalveolar (BAL) (12). Nuestro estudio transversal anterior de fumadores, usuarios de ECIG y no fumadores mostró niveles más altos de LLM en casi todos los fumadores y la mitad de los usuarios de ECIG, mientras que ninguno se encontró en los no fumadores (7). Curiosamente, observamos que LLM se asocia significativamente con citocinas como IL-4 e IL-10 solo en usuarios de ECIG (7).
Los lípidos son esenciales para la biología pulmonar al desempeñar un papel en la integridad de la estructura de la membrana celular, la transducción de señalización, la síntesis de tensioactivo e inflamación (13, 14). Los metabolitos derivados de lípidos median la inflamación celular, y la homeostasis lipídica alterada se ha implicado en diversas enfermedades respiratorias, incluida el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el cáncer de pulmón ((14,15,16,17,18). La evidencia de los análisis de lípidos sanguíneos específicos muestra alteraciones de lípidos asociadas a fumar cigarrillos (19,20,21,22). Por ejemplo, los fumadores de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición tenían lipoproteínas de alta densidad sérica (HDL) y triglicéridos séricos más altos en comparación con los no fumadores (19). Del mismo modo, se han realizado esfuerzos recientes para asociar ECIG con lípidos en muestras de sangre, pero con hallazgos contradictorios (20, 23, 24). Los enfoques dirigidos encontraron HDL más bajos y triglicéridos más altos (20, 24) en usuarios de ECIG en comparación con los no fumadores, mientras que un análisis lipidómico no dirigido no encontró lípidos asociados a ECIG sino alteraciones distintas específicas de sexo en especies de lípidos (23).
Con los estudios limitados citados anteriormente, los efectos del ECIG sobre los lípidos pulmonares siguen sin estar claros. En particular, hay una amplia diversidad de abundancia de lípidos y especies en los tejidos (25). Por lo tanto, es esencial evaluar los perfiles de lipidomo integrales en el órgano objetivo, como el pulmón para proporcionar información sobre los efectos directos del tabaquismo y el uso de ECIG en los lípidos. Teniendo en cuenta el papel potencialmente importante de los lípidos en las enfermedades respiratorias y la falta de comprensión de los efectos objetivo de los órganos sobre el metabolismo de los lípidos para el tabaquismo y el ECIG, examinamos el lipidoma pulmonar de los fumadores, los usuarios de ECIG y los no fumadores en un estudio transversal y un ensayo clínico de no smokers capacitados con nicotinos sin nicotinos. Además, examinamos cómo estos lípidos están asociados con las intensidades de uso de tabaquismo y EC para examinar los efectos dependientes de la dosis utilizando biomarcadores urinarios de exposición y más relacionados con LLM y respuestas inflamatorias para comprender las posibles implicaciones biológicas de los lípidos relacionados con el uso de fumar/ECIG. Presumimos que el uso de fumar y ECIG interrumpen el lipidomo pulmonar, impactando las respuestas inmunes y potencialmente aumentando el riesgo de respuestas inmunes pulmonares.
Métodos
Participantes y diseño
Estudio transversal
Los participantes (n = 98; 17 usuarios de ECIG, 52 no fumadores, 29 fumadores; rango de edad: 21-44 años) se sometieron a broncoscopia y lavado broncoalveolar (BAL). Fueron reclutados de 2015-2019 a través de múltiples medios, incluidos Craigslist, Media (impresión, televisión y radio), el sitio web de búsqueda de estudio de la Universidad Estatal de Ohio (OSU) y el Registro de Participantes para los Centros de Ciencias Regulatorias de Tobacco OSU. Se han publicado previamente detalles de sujetos humanos adicionales. (26)
El grupo de fumar estaba compuesto por fumadores de cigarrillos exclusivos y activos con un uso actual de 10 o más cigarrillos/día durante al menos 6 meses. Los no fumadores se definieron como aquellos que habían fumado menos de 100 cigarrillos durante su vida (la definición de los CDC (27)) y no tuve un ECIG durante un año o más antes del estudio. Los usuarios de ECIG fueron aquellos que usaron Ecigs diariamente durante al menos un año sin fumar cigarrillos durante al menos 5 meses. Catorce de 17 de los usuarios de ECIG eran ex fumadores. El estado de fumar se verificó utilizando la tira de prueba de cotinina NICALERT® (Nymox Pharmaceutical Corporation, St. Laurent, QC, Canadá) con un umbral de nivel de prueba de uno.
Los criterios de exclusión médica se enumeran en el documento S1. Los criterios de exclusión adicionales fueron el embarazo, la marihuana autoinformada u otro consumo de tabaco combustible dentro de los tres meses de la broncoscopia, autoinformado> 10 veces fumar marihuana en su vida, broncoscopia u otro procedimiento pulmonar dentro de los 6 meses, alergias conocidas a medicamentos para el estudio, anestesia general en el año pasado, o usó medicamentos inhalantes. El consumo de cannabis se evaluó bioquímicamente. El consentimiento informado se obtuvo de todos los participantes antes de la participación. El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de OSU (OSU-2015 C0088) de acuerdo con sus estándares éticos, la Declaración de Helsinki y el Informe de Belmont, y está registrado en ClinicalTrials.gov (NCT02596685; 2015-11-04). El análisis de muestras desidentificadas por los CDC no se consideró afectado en la investigación del sujeto humano.
Las broncoscopias se programaron dentro de las dos semanas posteriores a una sesión de orientación, aleatorizada al pulmón derecho o izquierdo. Los sujetos fueron ligeramente sedados (intravenosos) según sea necesario para el procedimiento. Las muestras de BAL se recuperaron colocando el broncoscopio en un bronquio subsegmental y enjuagando con solución salina (20 ml) aproximadamente 5–7 veces.
Los datos del estudio se recopilaron y administraron utilizando herramientas de captura de datos electrónicos RedCap alojadas en OSU (28, 29). REDCAP (investigación de captura de datos electrónicos) es una plataforma de software segura basada en la web diseñada para admitir la captura de datos para estudios de investigación, proporcionando 1) una interfaz intuitiva para la captura de datos validada; 2) pistas de auditoría para rastrear la manipulación de datos y procedimientos de exportación; 3) procedimientos de exportación automatizados para descargas de datos sin problemas a paquetes estadísticos comunes; y 4) procedimientos para la integración de datos e interoperabilidad con fuentes externas.
Ensayo clínico
Treinta no fumadores del estudio transversal fueron asignados al azar a controles de uso de ECIG sin nicotina y sin sabor por razones éticas y para investigar los efectos biológicos de los componentes primarios de ECIG (es decir, PG y VG). Se han publicado previamente detalles adicionales del sujeto humano (30). Una semana después de la broncoscopia basal, los participantes aleatorizados de ECIG recibieron un dispositivo ECIG de tanque recargable sin nicotina y sin sabor sin sabor VV 4.0 (https://www.innokin.com/) y e-líquidos que contenían 50% pg y 50% VG (http://www.ecblendflavors.com/flearless-eliquid/) (8). Los sujetos fueron entrenados en el uso del dispositivo, se les indicó que use el dispositivo durante 20 bocanadas durante 60 minutos al menos dos veces al día, y envíe una foto de la pantalla LED con recuentos de bocanadas diariamente. La segunda broncoscopia se realizó cinco semanas después de la broncoscopia basal, que fue cuatro semanas de uso de ECIG para el grupo tratado. El uso se confirmó mediante un aumento en PG urinario. El poder para el ensayo clínico fue …
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