Resumen
Antecedentes
Existe una variabilidad sustancial e inexplicable en el desarrollo de la enfermedad. Una puntuación de riesgo genético para la EPOC identifica a las personas con un riesgo notablemente elevado de padecer EPOC; sin embargo, muchas personas con alto riesgo genético no desarrollan la enfermedad. Buscamos definir la resiliencia genética en la EPOC identificando y caracterizando a los individuos que son resistentes a su elevada susceptibilidad genética.
Métodos
Definimos la resiliencia al riesgo genético (resiliencia genética) como la ausencia de obstrucción del flujo de aire (FEV1/FVC ≥ 0,70) en individuos expuestos al tabaquismo con una puntuación de riesgo poligénico de EPOC en el percentil 90 o superior. Definimos la resiliencia clínica de acuerdo con criterios publicados previamente, incluida una baja carga de síntomas, enfermedad radiográfica limitada y disminución de la función pulmonar normal a pesar de antecedentes similares de tabaquismo. Utilizando datos del estudio de Epidemiología Genética de la EPOC (COPDGene), comparamos individuos genéticamente resilientes con individuos clínicamente resilientes e individuos con EPOC con riesgo genético coincidente en cuanto a características clínicas, hallazgos radiográficos, resultados longitudinales, mortalidad, biomarcadores y determinantes sociales de la salud.
Resultados
Descubrimos que, después del ajuste por covariables, los individuos genéticamente resistentes (n = 144) tenían una mejor función pulmonar (β = 35,9% del pronóstico, p <0,001), menos síntomas y menos enfermedades radiológicas en comparación con los individuos con EPOC con riesgo genético equivalente (n = 362). Por el contrario, en comparación con los individuos clínicamente resistentes (n = 420), los individuos genéticamente resistentes tenían una función pulmonar ligeramente inferior y medidas radiográficas de la enfermedad ligeramente peores. Tanto los individuos clínica como genéticamente resistentes tuvieron una mayor supervivencia en comparación con los casos emparejados con riesgo genético (índices de riesgo = 0,34 y 0,41 con p <0,001 y p = 0,002, respectivamente). Si bien la mayoría de los individuos genéticamente resilientes permanecieron resilientes durante las visitas de seguimiento a los 5 y 10 años, una mayor proporción de individuos clínicamente resilientes permanecieron resilientes durante el período de seguimiento. Los individuos blancos no hispanos genéticamente resilientes tenían una mayor vulnerabilidad social en múltiples medidas en comparación con los individuos clínicamente resilientes y los individuos con EPOC con riesgo genético equivalente.
Discusión
La resiliencia genética a la EPOC representa un subtipo único de fumadores que se distingue de la resiliencia clínica y tiene importantes diferencias relacionadas con la enfermedad con respecto a los individuos con EPOC con riesgo genético similar. Se necesitan estudios futuros para identificar los contribuyentes biológicos subyacentes a los múltiples tipos de resiliencia en la EPOC.
Introducción
El tabaquismo es el principal factor de riesgo ambiental para la EPOC en los Estados Unidos (1, 2). Sin embargo, sólo una minoría de los fumadores desarrolla EPOC, con una prevalencia estimada del 20% al 50% en poblaciones de edad avanzada (3, 4). Además, existe una marcada heterogeneidad en la susceptibilidad a la enfermedad y en las manifestaciones clínicas de la EPOC entre los individuos fumadores que tienen una carga comparable de tabaquismo.5). Se cree que los factores genéticos explican parte de la heterogeneidad clínica observada en la EPOC (6).
La heredabilidad estimada, o proporción de variación en el riesgo explicada por diferencias genéticas, para la EPOC oscila entre el 37% y el 50% (7). Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han encontrado varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que están asociados con la EPOC, aunque el tamaño del efecto de cada SNP individual es pequeño.8, 9). Se ha demostrado que una puntuación de riesgo poligénico (PRS), que resume los efectos de los SNP en todo el genoma, mejora la predicción de la EPOC.10). El desarrollo de la PRS representa un avance importante en la comprensión del riesgo genético de la EPOC y abre la puerta al estudio de la resiliencia genética en la EPOC, ya que la resiliencia sólo puede definirse en un contexto conocido de mayor riesgo.
El concepto de resiliencia genética, que se ha demostrado con éxito tanto en enfermedades mendelianas como en trastornos complejos, se centra en estudiar individuos que no se ven afectados a pesar de tener un alto riesgo genético.11, 12). La existencia de individuos que fuman cigarrillos y son resistentes a desarrollar EPOC ha sido reconocida durante varias décadas (4). Los investigadores del estudio SPIROMICS desarrollaron una definición clínica multidimensional de resiliencia en la EPOC y descubrieron que estos individuos «clínicamente resilientes» representaban una proporción modesta de los participantes del estudio (12). Sin embargo, se desconoce la prevalencia y las características clínicas de los fumadores que son genéticamente resistentes a la EPOC.
En el estudio de Epidemiología genética de la EPOC (COPDGene), utilizamos la PRS para la EPOC publicada anteriormente para identificar a las personas que fuman no afectadas por la EPOC pero con un alto riesgo genético (genéticamente resistentes) y las comparamos con personas que fuman con EPOC (13). También comparamos a los individuos genéticamente resistentes con los individuos fumadores que cumplían con la definición de resiliencia clínica para refinar aún más las características específicas de la resiliencia genética en la EPOC. Buscamos identificar características clínicas, fisiológicas y de imagen que difieren entre individuos genéticamente resilientes, individuos con EPOC con riesgo genético similar e individuos clínicamente resilientes. Nuestra hipótesis es que los individuos que son genéticamente resistentes a la EPOC tendrían características clínicas y biológicas distintas en comparación con los individuos con EPOC de riesgo equivalente y los individuos clínicamente resistentes.
Métodos
Participantes del estudio
COPDGene es un estudio observacional longitudinal multicéntrico (Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT00608764, fecha de registro 6 de febrero de 2008). COPDGene fue diseñado para identificar factores genéticos asociados con la EPOC e incluye 10,198 sujetos inscritos en 21 centros en los Estados Unidos. Anteriormente se han publicado más detalles sobre el reclutamiento (13). Definimos la EPOC según las directrices de la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD), como una relación entre el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) y la capacidad vital forzada (FVC) posbroncodilatador < 0,70 (14). Se invitó a los participantes del estudio a participar en visitas de seguimiento de 5 años (Fase 2) y 10 años (Fase 3). Los participantes del estudio completaron cuestionarios para cuantificar la carga de síntomas, un protocolo de espirometría estándar y tomografías computarizadas (TC) de tórax.
Puntuación de riesgo poligénico y definición de resiliencia genética y clínica.
El riesgo genético de EPOC en la muestra de COPDGene se cuantificó utilizando el PRS desarrollado por Moll y sus colegas, que no incluyeron los datos de COPDGene en su derivación. Brevemente, las ponderaciones de los SNP se generaron utilizando los tamaños del efecto estimados a partir de GWAS externos para FEV1 y FEV1/FVC. Los autores aplicaron un marco de regresión penalizado que tuvo en cuenta el desequilibrio de ligamiento y crearon una puntuación de riesgo poligénico combinado como una suma ponderada de las puntuaciones de FEV1 y FEV1/FVC.
Definimos a los individuos resistentes al alto riesgo genético (genéticamente resistentes) como aquellos que no están afectados por la EPOC (es decir, FEV1/FVC ≥ 0,70) a pesar de tener una puntuación de riesgo poligénico superior al percentil 90 (Fig. 1).
Figura 1Distribución de la puntuación de riesgo poligénico entre casos de EPOC blancos no hispanos y personas de control en COPDGene. La línea de puntos indica el percentil 90. EPOC – enfermedad pulmonar obstructiva crónica; COPDGene – Estudio de epidemiología genética de la EPOC
Imagen a tamaño completoDefinimos casos de riesgo equiparable como aquellos con EPOC (es decir, FEV1/FVC <0,70) y una PRS por encima del percentil 90 entre todos los participantes del estudio (12). Excluimos a las personas que cumplieron con los criterios de espirometría alterada del índice conservado (PRISm), es decir, FEV1/FVC ≥ 0,70 y FEV1 % previsto <80 %. También realizamos análisis de sensibilidad utilizando una definición secundaria de resiliencia genética, que incluía solo a aquellos individuos que alcanzaron el umbral de PRS y tenían FEV1/FVC ≥ 0,70 en las visitas de Fase 1 y Fase 2, así como una comparación de resiliencia genética con individuos con EPOC y riesgo genético bajo (PRS por debajo del percentil 10).
Definimos a los individuos clínicamente resilientes como individuos con exposición al tabaquismo sin EPOC (es decir, FEV1/FVC ≥ 0,70) utilizando la definición establecida en el estudio SPIROMICS, que incluye: (1) puntuación de la prueba de evaluación de la EPOC (CAT) de tos y flema < 2; (2) Puntuación del Consejo de Investigación Médica Modificada (mMRC) de 0 a 1; (3) sin exacerbaciones en los 12 meses anteriores a la inscripción; (4) ninguna exacerbación durante el período de seguimiento de 3 años; (5) por ciento de enfisema inferior al límite superior de lo normal generado a partir del Estudio Multiétnico de Aterosclerosis realizado por Hoffman et al. (15); (6) atrapamiento de aire (medido por PRMfSAD) por debajo del límite superior de lo normal generado en SPIROMICS por Martinez et al. (16); y (7) tasa anual de disminución del FEV1 inferior al intervalo de confianza del límite superior del 95 % generado a partir de la cohorte de descendientes de Framingham por Kohansal et al. (17). Excluimos a las personas que cumplieron con los criterios para ambas definiciones de resiliencia.
Análisis estadístico
Comparamos individuos genéticamente resilientes con individuos con EPOC de riesgo equiparable e individuos clínicamente resilientes en cuanto a demografía, comorbilidades, función pulmonar (incluido el porcentaje de FEV1 predicho por las ecuaciones neutrales de raza de la Global Lung Initiative (GLI), síntomas respiratorios (medidos por el St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)) y mediciones de tomografía computarizada de tórax utilizando pruebas t de Student para variables continuas y pruebas de Chi-cuadrado para proporciones. Repetimos estas comparaciones después de emparejar individuos genéticamente resistentes, con riesgo genético y clínicamente resistentes (1:1:1) en edad, raza y años-paquete de tabaquismo, utilizando el paquete MatchIt.
Realizamos una regresión multivariable para un subconjunto de medidas de resultado, incluido el porcentaje de FEV1 previsto y mediciones de enfisema por tomografía computarizada (% LAA < −950 HU, Perc15) y patología de las vías respiratorias (Pi10), ajustadas por edad, sexo, años de paquete de tabaquismo, estado de tabaquismo actual, índice de masa corporal,...
