Resumen
Antecedentes
La evolución de la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) asociada a la esclerosis sistémica (ES) es muy heterogénea. Los esfuerzos recientes para definir la fibrosis pulmonar progresiva (FPP) han llevado a una definición que incluye los síntomas del paciente, las pruebas de función pulmonar y los criterios de progresión de la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR), que ocurren durante un período de un año (Directrices ATS/ERS/JRS/ALAT de 2022). Para SSc-ILD, recientemente se ha propuesto aplicar estos criterios sin límite de tiempo (Directrices 2024). Nuestro objetivo fue determinar la incidencia de FPP en una cohorte de SSc-ILD utilizando las Guías de 2022 o las Guías de 2024 alternativamente, y su impacto en la supervivencia.
Métodos
Realizamos un estudio retrospectivo unicéntrico que incluyó pacientes con EPI asociada a SS diagnosticadas entre 2006 y 2022, con al menos una TCAR de seguimiento y PFT concomitante. Todos los TCAR fueron revisados centralmente. Las FPP se definieron alternativamente según los criterios de 2022 y 2024. La supervivencia libre de trasplante y la supervivencia global se compararon mediante modelos de regresión de Cox considerando la progresión como una variable dependiente del tiempo.
Resultados
Entre 97 pacientes con EPI asociada a ES, se incluyeron 79 en el estudio y se revisó un total de 279 TCAR. La incidencia acumulada de progresión a los 5 años desde el diagnóstico de EPI fue del 22,7 % utilizando una definición limitada de 1 año (criterios de 2022) y del 45,6 % utilizando una definición sin límite de tiempo (criterios de 2024). La supervivencia sin trasplante y la supervivencia general se alteraron significativamente en el grupo de pacientes que cumplieron los criterios de 2022 (progresores a corto plazo), en contraste con los pacientes de progreso lento (que cumplían los criterios de 2024 pero no los de 2022), cuya supervivencia no difirió significativamente de la de los no progresadores.
Conclusión
Nuestros hallazgos sugieren que las progresiones lentas y a corto plazo tienen distintas implicaciones pronósticas y pueden requerir un manejo terapéutico dedicado.
Fondo
La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad sistémica caracterizada por características autoinmunes, disfunciones endoteliales y de fibroblastos, que conducen a vasculopatía y fibrosis tisular. La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) es común en la ES; la mitad de los pacientes muestran EPI en la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) y un tercio muere a causa de fibrosis pulmonar.1, 2). La evolución de la EPI en la ES es variable, y la mayoría de los estudios se centran en la capacidad vital forzada (FVC) o la capacidad de difusión del monóxido de carbono pulmonar (DLCO), descuidando otros componentes de la progresión de la EPI.3,4,5). El concepto de fibrosis pulmonar progresiva (FPP) ha surgido para capturar la progresión similar a la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) observada en algunos pacientes con otras EPI fibróticas, incluidas las EPI asociadas a enfermedades del tejido conectivo (ETC), en particular EPI-ES.6,7,8,9,10,11). Las Guías de práctica clínica de la Sociedad Torácica Americana (ATS)/Sociedad Europea Respiratoria (ERS)/Sociedad Japonesa de Respiración (JRS) de 2022 y la Asociación Latinoamericana de Tórax (ALAT) definen la FPP como una condición que cumple al menos dos de tres criterios (empeoramiento de los síntomas, progresión de la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) y progresión de la prueba de función pulmonar (PFT)) que ocurre dentro de un año sin explicación alternativa en un paciente con una EPI distinta de la FPI (12). En pacientes con EPI-ES, la disminución de la función pulmonar es en su mayor parte no lineal (4, 13), y puede ocurrir durante períodos prolongados (14). Las Directrices de tratamiento de EPI-ES de 2024 recomendaron adaptar los criterios de PPF de 2022, eliminando el cronograma de progresión de la enfermedad (15). Si bien la disminución de la función pulmonar a corto plazo está relacionada con la mortalidad (3, 16), aún está por determinar el impacto de una progresión lenta durante más de un año.
Los factores de riesgo para la progresión y la mortalidad de SSc-ILD incluyen etnia afroamericana, SSc cutánea difusa (dcSSc), positividad de anticuerpos anti-Topoisomerasa I (Abs anti-TopoI), edad avanzada, aunque los hallazgos varían (17). El curso de SSc-ILD para un paciente individual sigue siendo en gran medida impredecible (18). En particular, el impacto del patrón radiológico de la EPI sobre el riesgo de progresión sigue siendo en gran medida desconocido.
Nuestro estudio tiene como objetivo determinar la incidencia de FPP en SSc-ILD utilizando las Guías de 2022 y 2024 y evaluar su impacto en la supervivencia. Los objetivos secundarios fueron identificar la morbilidad y los determinantes relacionados con la progresión.
Pacientes y métodos.
El estudio incluyó pacientes con ES definida por los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología/Liga Europea Contra el Reumatismo (ACR/EULAR) de 2013 (19) y EPI diagnosticada mediante TCAR entre el 1 de enero de 2006 y el 31 de diciembre de 2022, identificadas a partir de las bases de datos de altas hospitalarias de los servicios de neumología, medicina interna y dermatología. Los pacientes debían tener al menos 18 años de edad en el momento del diagnóstico de EPI asociada a SSc. También se excluyeron los pacientes sin PFT y TCAR concurrentes (± 6 meses) en el momento del diagnóstico y al menos una visita de seguimiento.
Se recogieron datos demográficos y clínicos. El estatus socioeconómico se dedujo del estatus ocupacional, siendo el trabajo manual o el desempleo indicadores de un estatus socioeconómico más bajo. La afectación gastrointestinal se definió como síntomas esofágicos, gástricos o del intestino inferior atribuidos a la ES por el médico responsable; afectación muscular como debilidad o dolor muscular con o sin elevación de la creatina quinasa (CK); afectación renal como crisis renal esclerodermia definida por el médico a cargo del paciente. La hipertensión pulmonar (HP) se definió como sospechada en la ecocardiografía cuando la presión arterial pulmonar sistólica estimada (PAPs) era > 35 mmHg (20). La HP confirmada se definió por la presión arterial pulmonar media (PAPm) > 20 mmHg en el cateterismo del corazón derecho. En cada visita de seguimiento, se registró la información del tratamiento, sin exigir una duración mínima del tratamiento. Los resultados de PFT de seguimiento (volúmenes pulmonares, FVC, FEV1) se recopilaron y calcularon como porcentajes de los valores previstos utilizando la ecuación de Global Lung Initiative (GLI). El índice fisiológico compuesto (IPC) se calculó según Wells et al. (21). Los datos de la TCAR obtenidos en el momento del diagnóstico de EPI, a los 12 y 24 meses (± 3 meses), a los 5 años (± 6 meses) y en un momento tardío (> 5 años) fueron revisados por un radiólogo experto (PY.B.) con más de 20 años de experiencia en imágenes de EPI, cegado a los datos clínicos. La extensión de las lesiones (panal de abeja, reticulaciones, opacidades en vidrio esmerilado (GGO) y/o consolidaciones) se cuantificó en todo el pulmón utilizando el método descrito por Akira et al. (22). El radiólogo asignó cada TCAR a uno de los siguientes patrones de EPI: neumonía intersticial habitual (NIU), neumonía intersticial no específica con predominio de reticulación/bronquiectasia (NSIP con predominio de br/ret), NINE con predominio de GGO, neumonía organizada (OP)-NSIP, EPI indeterminada y EPI mínima. Se definió un patrón de UIP de acuerdo con las Guías de práctica clínica ATS/ERS/JRS/ALAT (utilizando ciertos criterios de UIP) (23). Se atribuyó un patrón NSIP a la TCAR con GGO predominante, con o sin reticulaciones o bronquiectasias por tracción, con una distribución predominantemente basal y con no más que un mínimo panal de abeja.24); el subgrupo NSIP ret/br-dominante se definió por la presencia de bronquiectasias por tracción y/o reticulaciones. La EPI mínima se definió por una extensión mínima de la lesión, generalmente <5%.
La FPP se definió como la presencia de al menos dos de los tres criterios siguientes: 1) empeoramiento de la disnea o la tos considerada atribuible a la EPI por el médico tratante, tras la exclusión de eventos intercurrentes y la progresión de otras manifestaciones relacionadas con la ES, como la afectación cutánea o muscular; 2) evidencia fisiológica de progresión de la enfermedad (≥ 5 % de disminución absoluta en la FVC o ≥ 10 % de disminución absoluta en la DLCO ajustada por hemoglobina); 3) evidencia radiológica de progresión de la enfermedad (definida según las pautas ATS/ERS/JRS/ALAT de 2022 como una de las siguientes: a. Mayor extensión o gravedad de las bronquiectasias por tracción y bronquiolectasias, b. Nueva opacidad en vidrio esmerilado con bronquiectasias por tracción, c. Nueva reticulación fina, d. Mayor extensión o mayor aspereza de la anomalía reticular, e. Forma de panal nueva o aumentada, f. Aumento de la lobular pérdida de volumen (12)). Se estudió el efecto del cambio en el período de evaluación, considerando un período de un año (criterios de 2022) y sin restricción de tiempo (criterios de 2024). La disminución absoluta de FVC o DLCO se calculó como la diferencia absoluta entre el valor anterior más alto (porcentaje del teórico) y el valor correspondiente en cada momento. Se consideró que los pacientes que fallecieron por insuficiencia respiratoria terminal cumplían los criterios de progresión en el momento de la muerte; Los pacientes que desarrollaron cáncer de pulmón fueron censurados en el último seguimiento sin cáncer de pulmón para el análisis de la progresión. Los progresores se clasificaron en dos categorías: progresores a corto plazo, definidos como pacientes que progresaron dentro de un período de 12 meses (es decir, que cumplieron con los criterios de PPF de 2022) y progresores lentos, definidos como pacientes que progresaron durante más de 12 meses (es decir, que cumplieron con los criterios de 2024 sin cumplir los criterios de PPF de 2022). Las hospitalizaciones y muertes no planificadas se consideraron relacionadas con las vías respiratorias si eran atribuibles a alguna complicación relacionada con los pulmones, incluidas infecciones, hipertensión pulmonar o cáncer de pulmón.
Análisis estadístico
Dada la baja frecuencia de datos faltantes, no se consideró necesario ningún método específico para manejarlos. Las variables cuantitativas se analizaron como continuas sin categorización, a menos que se especifique lo contrario. Cuando se aplicó la categorización, los límites se eligieron basándose en la literatura publicada anteriormente. Los datos se expresaron como números absolutos (porcentajes) para las variables categóricas y como mediana (rango intercuartil, IQR) o media (desviación estándar, DE) para las variables cuantitativas. Las características de los pacientes entre los subgrupos se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado o la prueba de Fisher, según el tamaño de los grupos. Para variables continuas, Kruskal-Wallis…
