La IL-26 sistémica se correlaciona con un mejor control del asma en niños sensibilizados al alérgeno canino

Resumen

Antecedentes

La interleucina (IL)-26 es producida por células T colaboradoras tipo 17 (Tipo 17) y ejerce efectos inmunomoduladores y antimicrobianos. Estudios anteriores muestran que las concentraciones locales de IL-26 en las vías respiratorias son más altas en pacientes con asma no controlada que en aquellos con asma controlada, y que esta intrigante citoquina tiene potencial como biomarcador. Aquí, determinamos cómo la IL-26 sistémica se relaciona con la sensibilización a alérgenos, la gravedad del asma y con la IL-17 A en niños.

Métodos

Se obtuvieron muestras de suero de niños con (norte= 60) y sin (norte= 17) la sensibilización al alérgeno canino y las concentraciones de proteínas IL-26 e IL-17 A se midieron mediante ELISA. Se registraron los antecedentes autoinformados, incluido el uso de medicamentos y las puntuaciones de cuestionarios validados basados ​​en síntomas.

Resultados

Las concentraciones séricas de IL-26 aumentaron en sujetos sensibilizados al alérgeno y se correlacionaron con las de IL-17 A de manera positiva. Sin embargo, las concentraciones de IL-26 no difirieron notablemente entre sujetos sensibilizados a alérgenos con y sin asma, eccema, rinitis alérgica o antecedentes de alergia alimentaria. En particular, las concentraciones de IL-26 se correlacionaron con el aumento de las puntuaciones de la Prueba de Control del Asma (ACT) de manera positiva y con los corticosteroides inhalados de manera negativa, entre sujetos sensibilizados con asma. Además, los sujetos con asma que requirieron ≥ 1 ciclo de corticosteroides orales en los 12 meses anteriores tuvieron concentraciones reducidas de IL-26.

Conclusión

Este estudio aporta evidencia de que la IL-26 sistémica, al igual que la IL-17 A, está implicada en la sensibilización a alérgenos entre los niños. La asociación de la IL-26 sistémica con un mejor control del asma es compatible con el reclutamiento de fuentes celulares en las vías respiratorias en el asma grave, lo que respalda el potencial de esta kinocidina como biomarcador y objetivo terapéutico.

Fondo

El asma es una enfermedad pulmonar compleja y heterogénea, pero muy común, que afecta aproximadamente al 14% de todos los niños en todo el mundo.1, 2). Aunque las estrategias farmacológicas y no farmacológicas son los pilares del tratamiento, los medios farmacológicos para el tratamiento del asma a menudo proporcionan un control subóptimo de los síntomas. Esto ha llevado a una investigación considerable sobre los mecanismos inmunológicos subyacentes al asma, para identificar objetivos terapéuticos más específicos, particularmente para aquellos con síntomas resistentes a la terapia inhalada con corticosteroides. Otro motivo más para estas investigaciones ha sido la necesidad de nuevos biomarcadores que puedan identificar subgrupos de pacientes en riesgo de sufrir un control deficiente de la enfermedad y/o exacerbaciones.

Históricamente, el asma se ha considerado un trastorno impulsado principalmente por citocinas T-helper tipo 2 (Tipo 2), caracterizado por inflamación de las vías respiratorias con predominio de eosinófilos, síntesis elevada de IgE, hiperreactividad de las vías respiratorias e hipersecreción de moco.3). Este fenotipo inflamatorio tipo 2 tiende a responder bien a las intervenciones farmacológicas estándar, que dependen principalmente de la terapia inhalada combinada con corticosteroides y broncodilatadores. Además, una variedad de terapias anti-Tipo 2 más específicas dirigidas a IgE, interleucina (IL)-4, IL-5 e IL-13 han tenido éxito en el tratamiento de pacientes con endotipo predominante de eosinófilos y enfermedad clínica grave.4,5,6). Sin embargo, existe evidencia considerable de que hasta el 60% de los pacientes con asma grave son parcialmente resistentes a los corticosteroides y otras terapias anti-Tipo 2, y estos pueden presentar un endotipo clínicamente distinto, caracterizado principalmente por inflamación neutrofílica de las vías respiratorias y aumento de los tipos 1 y 2. 17 expresión de citoquinas (4, 7). A pesar de esto último, si bien la inmunomodulación de IL-17 A se ha utilizado eficazmente en el tratamiento de ciertas afecciones inflamatorias impulsadas por el tipo 17 (8), los dos ensayos de terapias anti-IL-17 A publicados hasta ahora no han demostrado utilidad en el tratamiento de pacientes con asma moderada a grave, posiblemente debido a la falta de estratificación de endotipos inmunológicos específicos (9, 10). Por este motivo, existe una necesidad médica no satisfecha de identificar dianas moleculares adicionales para tratar el endotipo Th17 en pacientes con asma grave.

La citoquina IL-26 es una proteína homodimérica de 36 kDa que pertenece a la familia IL-10 (11). Aunque originalmente se describió como una citoquina exclusiva de tipo 17, desde entonces se ha demostrado que la IL-26 se produce en estructuras y en una variedad de tipos de células derivadas de mieloides, incluidas las células de tipo 1 y 17.11,12,13,14,15). En el pulmón, la IL-26 se expresa constitutivamente por células epiteliales bronquiales, fibroblastos pulmonares, macrófagos alveolares y CD4.+ y CD8+ células T (dieciséis,17,18,19). A nivel local, actúa estimulando la producción de una variedad de citocinas proinflamatorias en los macrófagos alveolares, incluidas IL-1β, IL-6, IL-8 y TNFα.dieciséis), al mismo tiempo que inhibe la producción de las mismas citocinas a partir de células epiteliales bronquiales, lo que indica una intrigante capacidad de respuesta celular específica a la IL-26 (19). A nivel sistémico, es probable que la IL-26 sea expresada principalmente por los neutrófilos sanguíneos, por lo que mejora la quimiotaxis al mismo tiempo que inhibe la quimiocinesis y regula negativamente enzimas como la mieloperoxidasa y la elastasa.20). Además, la IL-26 ejerce una actividad bactericida directa, y la evidencia experimental indica que esto se logra como un efecto molecular directo a través de la formación de poros de membrana y la formación de complejos con el ADN extracelular que actúa como ligando para los receptores tipo Toll (TLR).20, 21).

Nuestro grupo informó anteriormente que las concentraciones de IL-26 en muestras de BAL de adultos con asma disminuyen en comparación con sujetos control sin asma (22). Sin embargo, entre los adultos con asma, encontramos que los niveles de IL-26 en el lavado broncoalveolar (BAL) son claramente más altos en aquellos con asma no controlada en comparación con aquellos con enfermedad controlada. De manera similar, entre los niños con asma, las concentraciones de IL-26 en el esputo inducido aumentaron en aquellos con enfermedad no controlada en comparación con aquellos con enfermedad controlada (23). Por el contrario, otros investigadores encontraron que los niveles sistémicos de IL-26 aumentan en pacientes adultos con asma en comparación con sujetos de control no asmáticos, independientemente de la gravedad de la enfermedad o el estado atópico.24). Además, estos investigadores identificaron polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de IL-26 asociados con un mayor o menor riesgo de desarrollar asma. Además, en un estudio de casos y controles más pequeño, los mismos investigadores demostraron que las concentraciones de IL-26 están elevadas tanto localmente en el esputo como sistémicamente en una cohorte de mujeres adultas con asma grave no controlada en comparación con sujetos de control no asmáticos.5). Avramenko y sus colegas observaron que las concentraciones exhaladas de IL-26 aumentan tanto en los asmáticos obesos como en los no obesos en comparación con los sujetos control sin asma.25). Además, observaron que los sujetos obesos con asma tenían concentraciones sistémicas de IL-26 mejoradas en comparación con los sujetos de control, mientras que los sujetos no obesos con asma no tenían concentraciones sistémicas de IL-26 claramente mejoradas en comparación con los sujetos de control sin asma. Si bien existen diferencias en las poblaciones evaluadas en estos estudios, las diferencias en las concentraciones locales y sistémicas de IL-26 en sujetos con asma sugieren que existen mecanismos específicos de compartimentos que regulan la producción de IL-26. En conjunto, estos hallazgos previos sugieren que la expresión de IL-26 está alterada en pacientes con asma y motivan más estudios, dada la comprensión conceptual limitada del papel de la IL-26 en el asma.

El objetivo del presente estudio fue determinar cómo se relacionan las concentraciones sistémicas de IL-26 con la sensibilización a alérgenos, la gravedad del asma y las concentraciones del arquetipo de citoquina tipo 17 IL-17 A, en niños. Para abordar esto, analizamos una cohorte de niños con (norte= 60) y sin (norte= 17) sensibilización al alérgeno canino. La mayoría de los sujetos del grupo sensibilizado a los alérgenos informaron una o más manifestaciones clínicas de inflamación alérgica, además de asma. Se midieron las concentraciones séricas de IL-26 e IL-17 A y se compararon con características demográficas subjetivas y objetivas para probar nuestra hipótesis, es decir, que los niveles sistémicos de IL-26 e IL-17 A están alterados en niños sensibilizados a alérgenos, particularmente en aquellos con asma.

Métodos

Población de estudio

Los sujetos de este estudio incluyeron pacientes pediátricos reclutados en clínicas ambulatorias en el área de Estocolmo como se describió anteriormente (26). Se obtuvo el consentimiento de los padres de cada sujeto de estudio. Brevemente, se reclutó a niños de 10 a 18 años y la sensibilización a la caspa de perro se confirmó mediante una respuesta positiva a la prueba cutánea (tamaño de la roncha > 3 mm) o IgE sérica a la caspa de perro > 0,10 kU.A/L, o ambos. Se incluyeron sujetos sensibilizados a los alérgenos independientemente de sus antecedentes de síntomas clínicos de alergia a la caspa de perro. Se excluyeron del estudio los sujetos con función pulmonar deteriorada debido a cualquier causa distinta del asma y cualquier inmunoterapia específica con alérgenos completada o en curso. Se incluyeron sesenta (60) niños sensibilizados a los alérgenos en el grupo de estudio y otros 17 niños no sensibilizados sin síntomas actuales de alergia a las vías respiratorias se incluyeron en el grupo de control. A todos los sujetos se les realizó muestreo de sangre venosa para preparación de suero, historia clínica y examen físico, espirometría dinámica y broncoprovocación con metacolina. Las características clínicas se resumen en la tabla. 1.

Tabla 1 Características clínicas de los sujetos del estudio

Entrevistas y cuestionarios estandarizados

Todos los niños y sus padres fueron entrevistados de acuerdo con una versión modificada del cuestionario estandarizado utilizado en el estudio Environmental and Childhood Asthma (27). El cuestionario incluyó datos demográficos; antecedentes familiares de alergia y asma; antecedentes personales de asma, rinitis y otras manifestaciones alérgicas, y uso de medicamentos y atención médica. A los sujetos también se les administró el…

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