La genómica integrativa espacialmente contextualizada destaca los programas reguladores neuronales y gliales en el dolor lumbar

Objetivo: El dolor lumbar (LBP) es una afección dolorosa heterogénea con una contribución genética mensurable, pero los genes, los tipos de células cerebrales y los contextos de tejido espacial a través de los cuales se expresa el riesgo hereditario aún no están claros. Nuestro objetivo era definir los mecanismos genéticos contextualizados espacialmente y específicos del tipo de célula que subyacen al dolor lumbar.

Métodos: Las estadísticas resumidas de FinnGen R12 LBP GWAS (42,521 casos y 353,224 controles) se integraron con datos eQTL de núcleo único del cerebro en ocho clases principales de células cerebrales. Evaluamos la señal poligénica de todo el genoma usando LDSC, priorizamos genes usando MAGMA y PoPS, y realizamos una aleatorización mendeliana anclada con eQTL específica del tipo de célula cerebral, basada principalmente en estimaciones de la proporción de Wald de un solo instrumento, seguida de colocalización bayesiana. El mapeo genético espacial se realizó utilizando gsMap en un atlas embrionario murino E16.5 y dos secciones de Visium de médula espinal lumbar humana adulta. Los candidatos seleccionados se evaluaron mediante RT-qPCR en modelos de células inflamatorias de tipo neuronal y astroglial.

Resultados: LDSC apoyó una señal poligénica interpretable para el dolor lumbar. MAGMA y PoPS mostraron una convergencia parcial a nivel de genes, con TCF4 y TMEFF2 respaldados por ambos enfoques. En 1641 exposiciones de tipos de células genéticas analizadas, se concentraron asociaciones significativas de RM ancladas a eQTL en neuronas excitadoras, oligodendrocitos, neuronas inhibidoras y astrocitos. La evidencia integrada de RM, colocalización y priorización de genes anclada en eQTL destacó a CLEC18A, QPRT y GMPPB como candidatos no MHC de mayor prioridad con un apoyo de colocalización moderado, pero no fuerte. gsMap localizó el enriquecimiento asociado al dolor lumbar en regiones embrionarias relacionadas con el neuroeje, incluido el cerebro, la médula espinal, el nervio simpático y el ganglio de la raíz dorsal, y en nichos de tipo neuronal en la médula espinal lumbar de adultos. RT-qPCR mostró cambios de expresión dependientes del modelo, con QPRT y LGI4 respondiendo preferentemente en células SH-SY5Y de tipo neuronal y GMPPB y DPYSL5 respondiendo en células U251 de tipo astroglial.

Conclusión: Estos hallazgos respaldan los programas reguladores neuronales y gliales como posibles contribuyentes a la susceptibilidad genética al dolor lumbar y destacan a CLEC18A, QPRT y GMPPB como candidatos no MHC de mayor prioridad con apoyo de colocalización moderada. Los resultados proporcionan un marco espacialmente contextualizado para la priorización de candidatos en dolor lumbar, al tiempo que enfatizan la necesidad de recursos eQTL específicos de tipo celular más grandes y validación funcional antes de que se puedan extraer conclusiones terapéuticas o mecanicistas.