Resumen
Objetivo
Este estudio tiene como objetivo analizar las características genéticas, la correlación genotipo-fenotipo y el pronóstico a largo plazo de niños con hipertensión arterial pulmonar idiopática/hereditaria (IPAH/HPAH) en un centro médico terciario chino.
Métodos
Se realizó una revisión retrospectiva para todos los niños con IPAH/HPAH tratados en el Hospital Beijing Anzhen en los últimos 15 años. Todos los pacientes se sometieron a pruebas genéticas.
Resultados
En total, se incluyeron 170 niños con IPAH/HPAH en el estudio (mujeres N = 95, 56%), con una mediana de edad de diagnóstico 6.46 (3.80, 10.70) años. La población de estudio presentó afecciones graves al inicio, con 77 pacientes evaluados como clínicamente de alto riesgo. Las pruebas genéticas identificaron variantes patógenas en 110 pacientes (64%), con BMPR2, ACVRL1 y TBX4 representaron los principales genes causales. En comparación con los no transportadores, los portadores de variantes patógenas tenían un mayor riesgo clínico al inicio (54% frente a 30%, P = 0.04). Después de la terapia dirigida, los portadores experimentaron un mayor deterioro clínico (P = 0.008). La duración general de seguimiento fue de 2.68 (1.60, 4.98) años, con la tasa de supervivencia en 1, 3 y 5 años fue de 93.4%, 86.7%y 68.6%, respectivamente. El pronóstico de los portadores fue significativamente peor que el de los no transportadores (log-rank P <0.001). El análisis de regresión de Cox multivariado indicó que las variantes patogénicas y el índice de resistencia vascular pulmonar más alto (PVRI) y se asociaron con un mayor riesgo de muerte.
Conclusión
Descubrimos una tasa más alta de variantes patogénicas en la HAP pediátrica china, mientras que la terapia dirigida mejora el pronóstico general de los niños con HAP, pacientes con variantes patógenas presentadas con una respuesta más pobre a la terapia y un pronóstico más pobre.
Introducción
La hipertensión arterial pulmonar pediátrica (HAP) difiere del HAP de inicio de adultos en su etiología más compleja, mayor influencia genética y mayor morbilidad y mortalidad. Los estudios de los países occidentales han demostrado que los factores genéticos raros pueden explicar al menos el 35% de los casos de HAP pediátricos (1). Investigaciones anteriores de nuestro Centro informaron una tasa de detección del 50% de variantes causales entre los niños chinos con HAP idiopática y heredable (IPAH/HPAH) (2), subrayando el papel crítico de las pruebas genéticas en el diagnóstico etiológico de IPAH/HPAH pediátrica. Hasta la fecha, más de 30 genes se han asociado con HAP, con niveles variables de evidencia patógena (3–4). Los genes con una fuerte evidencia de patogenicidad incluyen ACVRL1, BMPR2, TBX4 y SOX17, entre otros (4). En las poblaciones occidentales, las variantes raras en BMPR2, TBX4 y SOX17 representan la mayoría de los casos pediátricos de IPAH/HPAH (1, 5, 6). En contraste, los estudios de cohortes asiáticos sugieren que las variantes patógenas en BMPR2 y ACVRL1 juegan un papel más destacado en los niños asiáticos (2, 7). Sin embargo, aún faltan estudios a gran escala que exploren los antecedentes genéticos de la IPAH/HPAH pediátrica en China.
El genotipo también puede influir en la progresión y el pronóstico de la enfermedad. Los estudios han demostrado consistentemente que los pacientes pediátricos de IPAH/HPAH que transportan variantes patógenas en genes de HAP tienen resultados más pobres (2, 6). En particular, los pacientes con variantes patogénicas BMPR2 y ACVRL1 tienden a presentarse con síntomas clínicos más graves, peor hemodinámica y una respuesta más pobre a las terapias orales dirigidas a HAP, lo que hace que estas variantes patógenas sean factores de riesgo independientes para el pronóstico (7, 8). Esto resalta la importancia de la terapia dirigida agresiva y el seguimiento cercano para pacientes con variantes patógenas, aunque todavía existe una falta de estudios integrales que analicen la eficacia del tratamiento en estos casos.
Métodos
Este es un estudio de cohorte observacional retrospectivo de un solo centro de un centro de referencia terciaria y fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación Humana del Hospital Beijing Anzhen y se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y los estándares éticos del Comité Institucional de Sujetos Humanos.
Pacientes
Los pacientes de 3 meses a 18 años y diagnosticados con IPAH/HPAH se refirieron al Hospital Beijing Anzhen entre 2008 y 2023 se incluyeron en este estudio. Los pacientes fueron diagnosticados mediante cateterismo cardíaco derecho (RHC) con una presión media de la arteria pulmonar (MPAP) ≥ 20 mmhg, un índice de resistencia vascular pulmonar (PVRI) ≥ 3 unidades de madera. de Pah (9). Además, dado que los defectos menores en la enfermedad cardíaca congénita (CHD) no son causas de HAP, los pacientes con HAP combinados con defectos menores de CHD también se incluyeron en este estudio. Los pacientes fueron excluidos si se identificó otra etiología relacionada con el HAP durante el seguimiento. Algunos pacientes con HAP severa no se sometieron a una catética cardíaca si se consideró que el riesgo de complicación relacionada con la cath superó los beneficios de los datos clínicos adicionales obtenidos en el cateterismo.
Recopilación de datos y seguimiento
Los datos se recopilaron retrospectivamente del sistema de registro médico electrónico del Hospital Beijing Anzhen. Los datos clínicos se recopilaron al inicio y en el seguimiento. The following data were collected: history of syncope, clinical signs of right ventricle failure (including peripheral edema (PE), hepatomegaly, nausea, fatigue, dyspnea, etc.), the World Health Organization Functional Class (WHO-FC), echocardiography: peak tricuspid regurgitation velocity (TRV), right ventricle dimension (RV), left ventricle dimension (LV), péptido natriurético de tipo B (BNP), nivel de péptido natriurético de tipo B N-terminal (NT-proBNP), bilirrubina total (TBIL) y hemodinámica invasiva. La función sistólica ventricular derecha se evaluó mediante ecocardiografía utilizando una excursión sistólica del plano anular tricúspide (TAPSE) y la relación de TAPSE a la PAP sistólica estimada evaluada por ecocardiografía (TAPSE/SPAP).
En el estudio actual, los criterios de estratificación del riesgo siguieron las pautas propuestas por el consenso de expertos en la red de enfermedades vasculares europeas de 2019 (consenso (consenso (9). La estratificación del riesgo se realizó para todos los pacientes tanto en la visita inicial como en el seguimiento final.
Prueba genética
El ADN genómico se extrajo de la sangre venosa periférica y Anngeen Medical Laboratory realizó las pruebas genéticas en todos los pacientes. Antes de 2020, la detección del panel PAH (incluidos 28 genes asociados a la PAH: ABCA3, ABCD4, ACVRL1, ARHGAP31, ATP5A1, BMPR2, BOLA3, CAV1, CPS1, DLL4, DOCK6, EIF2AK4, ENG, EOGT, GDF2, HTR2B, KCNK3, KRT18, KRT8, NFU1, NFU1, KFU1, KRT1, KRT1, KRT1, KRT1, KRT8, KFU1, KFU1, KRT1, KRT1, KRTT. Se aplicó Piezo2, RBPJ, SARS2, SMAD4, SAMD9, THBS1 y TOPBP1) para pacientes con HAP en nuestro centro. Desde 2020, se usó la secuenciación completa del exoma (WES). Los resultados se compararon con la secuencia de referencia (GenBank M_000020), y se realizó un análisis bioinformático. La patogenicidad de las variantes identificadas se clasificó después de las pautas ACMG/AMP y las variantes se confirmaron mediante la secuenciación de Sanger. According to the 6th World Symposium of Pulmonary Hypertension expert review and 2022 consensus statement for genetic studies in PAH, we included BMPR2, ACVRL1, TBX4, KCNK3, GDF2, SMAD9, ENG, SMAD1, KCNA5, CAV1, BMPR1B, SOX17, AQP1, ATP13A3, SMAD4, KLF2, KDR, Las mutaciones de ABCC8, Tet2, GGCX y Biallelic en EIF2AK4 como genes de alto riesgo con HAP para este estudio (3, 4).
Estadística
Los análisis de datos estadísticos se realizaron utilizando el software SPSS 23.0. La prueba de Kolmogorov-Smirnov se utilizó para evaluar la normalidad de los datos continuos. Los datos continuos se informaron como media ± desviación estándar (x ± DE) o mediana (p25, p75) dependiendo de su distribución. Las pruebas de normalidad y homogeneidad de varianza se realizaron antes del análisis estadístico de datos continuos. Para las comparaciones entre dos grupos, las pruebas t o las pruebas U de Mann-Whitney se usaron dependiendo de la normalidad de los datos. Para las comparaciones entre múltiples grupos, se utilizó análisis de varianza (ANOVA) o prueba de Kruskal-Wallis (H). Los datos de conteo se presentaron como frecuencia y porcentaje y se analizaron utilizando la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según corresponda. La escala del tiempo de seguimiento (en años) se utilizó para describir el pronóstico a largo plazo de los pacientes que usan curvas de Kaplan-Meier. Las curvas de Kaplan-Meier se construyeron para eventos de punto final primario y eventos de punto final compuesto (punto final primario + puntos finales secundarios). El evento de punto final principal se define como la muerte o el trasplante de pulmón. El evento de punto final secundario se define como Potts Shunt o Septostomía auricular. Las comparaciones entre diferentes genotipos se realizaron utilizando la prueba de log-rank. Se realizaron análisis de regresión de Cox univariado y multivariado para determinar las variables que predicen la supervivencia. Dado que no todos los pacientes que requieren tratamiento quirúrgico pueden someterse a Derivación de Potts o septotomía auricular, que solo están disponibles en centros limitados, este estudio consideró la mortalidad y el trasplante de pulmón como los eventos de interés en el análisis de regresión de Cox para minimizar el sesgo. Después de realizar un análisis de regresión de Cox univariado, se realizó un análisis de multicolinealidad para incluir variables independientes en el análisis final de regresión de Cox multivariado para confirmar las variables que influyen en la supervivencia. Se usaron pruebas de dos lados para el análisis estadístico, y un valor p inferior a 0.05 se consideró estadísticamente significativo.
Resultados
Población de estudio
Un total de 175 pacientes con HAP de etiología desconocida se sometieron a pruebas genéticas en nuestro centro durante el período de reclutamiento. Después de las pruebas genéticas, se descubrió que 2 pacientes tenían variantes genéticas patógenas asociadas con síndromes clínicos que conducen a la HAP: un paciente llevaba una variante Notch2, que presenta un síndrome de Alagille acompañado de anormalidades en el sistema venoso y el sistema de cartas de FBN1, el otro paciente. Además, tres pacientes fueron diagnosticados con grandes deleciones cromosómicas no relacionadas con la HAP, acompañadas de anormalidades en el respiratorio, …
(Tagstotranslate) Niños (T) genotipo (T) Fenotipo (T) Prongnosis (T) Hipertensión arterial pulmonar (T) Tratamiento (T) Sistema de neumología/respiratorio Sistema respiratorio
