La eliminación m6A mediada por ALKBH5 del ARNm de Runx2 favorece el deterioro de la matriz extracelular y la degeneración del disco intervertebral

Resumen

Contexto:

La metilación N6-adenosina (m6A) es una alteración común del ARN implicada en diversas enfermedades. Sin embargo, aún no se comprende completamente su impacto en la degeneración del disco intervertebral (IDD), una causa frecuente de dolor lumbar.

Hallazgos:

En este estudio, se investigó el rol de la desmetilación de m6A en la patogénesis de los IDD. Descubrimos que ALKBH5 (enzima desmetilasa homóloga 5 de AlkB), una desmetilasa de m6A, estaba regulada positivamente en los discos degenerativos tras una leve inflamación. ALKBH5 facilitó la desmetilación de m6A en las tres regiones principales no codificantes (3′-UTR) del ARNm de Runx2, lo que mejoró la estabilidad de su ARNm de manera dependiente de YTHDF1 (factor de unión a ARN de N6-metiladenosina YTHDF1). La subsecuente elevación en la expresión de Runx2 impulsó la regulación positiva de ADAMTS y MMP, enzimas fundamentales involucradas en la degradación de la matriz extracelular (ECM) y la progresión de IDD. En modelos murinos, la administración subcutánea de proteína recombinante Runx2 cerca del disco lumbar en ratones resultó en la completa degradación de los discos intervertebrales (DIV). La inyección de proteínas recombinantes MMP1a y ADAMTS10 individualmente indujo una degeneración leve a moderada de los DIV, mientras que su administración conjunta provocó un deterioro de moderado a severo. Específicamente, la inyección simultánea del inhibidor de Runx2 CADD522 con la proteína recombinante Runx2 no produjo degeneración de DIV en ratones. Además, la desactivación genética de ALKBH5 y la sobreexpresión de YTHDF1 en ratones, combinada con el tratamiento de lipopolisacáridos (LPS) para inducir inflamación, no alteraron la expresión de Runx2, MMP y ADAMTS, y no se observó degeneración de los IVD.

Conclusión:

Nuestro estudio aclara que la desmetilación de m6A en el ARNm de Runx2 mediada por ALKBH5 activa MMP y ADAMTS, lo que facilita la degradación de la ECM y estimula la aparición de IDD. Nuestros hallazgos sugieren que dirigirse a la relación ALKBH5/Runx2/MMP/ADAMTS puede ser una estrategia terapéutica prometedora para prevenir los TDY.

Términos clave:

ADAMTS; ALKBH5; Degeneración del disco intervertebral; MMP; Runx2; YTHDF1; Desmetilación de m6A.

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