Interferencia entre las células epiteliales de las vías respiratorias y los mastocitos en la inflamación de las vías respiratorias

Resumen

Las células epiteliales de las vías respiratorias (AEC) y los mastocitos (MC) son iniciadores y amplificadores fundamentales de la inflamación de las vías respiratorias y orquestan una interferencia dinámica que impulsa la hiperreactividad patológica en las enfermedades respiratorias. Las AEC, como barrera de primera línea, detectan patógenos y alérgenos, liberando citocinas (p. ej., IL-33, TSLP) y quimiocinas para activar las MC vecinas. Por el contrario, las proteasas derivadas de MC (triptasa, quimasa) y mediadores (histamina, leucotrienos) alteran las uniones epiteliales (p. ej., E-cadherina, ocludina), exacerbando la disfunción de la barrera y perpetuando los ciclos de inflamación. Esta interacción recíproca establece un centro molecular para la «hiperinflamación» en el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y las infecciones virales, al tiempo que contribuye a procesos patológicos como la remodelación de las vías respiratorias, la fibrosis y la transición epitelio-mesenquimatosa (EMT). Por lo tanto, es de vital importancia dilucidar los mecanismos sinérgicos que subyacen a la diafonía AEC-MC. Esta revisión sintetiza los conocimientos emergentes sobre la diafonía AEC-MC, enfatizando los mecanismos específicos del contexto en entornos virales, alérgicos e inflamatorios crónicos, y brinda sugerencias para futuras direcciones de investigación.

Introducción

La inflamación de las vías respiratorias es el proceso patológico central de diversas enfermedades respiratorias, incluidas las infecciones por patógenos, el asma, la rinitis alérgica y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).1). Se caracteriza por la infiltración de células inmunes, aumento de la producción de moco e hiperreactividad de las vías respiratorias, lo que en última instancia conduce a una morbilidad significativa y un deterioro de la calidad de vida.2). Comprender los mecanismos celulares y moleculares que impulsan la inflamación de las vías respiratorias es esencial para desarrollar estrategias terapéuticas efectivas para aliviar los síntomas y prevenir la progresión de la enfermedad.

La respuesta inflamatoria dentro de las vías respiratorias implica la participación de múltiples tipos de células. Entre estas, las AEC y MC sirven como células iniciadoras y efectoras respectivamente (3). Las AEC, una barrera dinámica y multifacética, están compuestas por varios tipos de células especializadas, incluidas las ciliadas, las mazas, las caliciformes, las basales y las suprabasales.4). Estas células mantienen colectivamente la homeostasis de las vías respiratorias a través de un delicado equilibrio de barreras físicas y funciones inmunes.5). La alteración de la barrera, a menudo precipitada por agresiones ambientales o agentes infecciosos, puede provocar una cascada de respuestas inflamatorias y remodelación tisular.6, 7). Los MC se encuentran en todas las vías respiratorias y se caracterizan por sus gránulos llenos de histamina y otros mediadores inflamatorios.8). Su posicionamiento estratégico les permite detectar y responder a patógenos, alérgenos y otros irritantes con una rápida desgranulación y liberación de mediadores.9). Esta respuesta influye significativamente en la integridad y función de la barrera epitelial.

En realidad, la intrincada relación entre AEC y MC representa un eje crucial en la regulación de las respuestas inmunes respiratorias y la inflamación (10). Las AEC sirven como la primera defensa en las vías respiratorias y son los desencadenantes iniciales de la inflamación, mientras que las MC son importantes células efectoras en la inflamación de las vías respiratorias.11, 12). Su interferencia da forma a un aspecto vital de la respuesta inmune local (13). Por lo tanto, en esta revisión, delinearemos brevemente el papel de las AEC y las MC y luego nos centraremos en la comprensión actual de la interferencia entre las AEC y las MC en la inflamación de las vías respiratorias.

AEC

Estructura y funciones de los AEC

El epitelio bronquial es una estructura compleja compuesta por cinco tipos de células principales: ciliadas, maza, caliciformes, basales y suprabasales.14, 15). Además, contiene tipos de células raras como ionocitos, células neuroendocrinas y células en penacho/cepillo (16, 17). Estas células están organizadas de forma pseudoestratificada superpuestas a una membrana basal, formando una barrera crítica para el tracto respiratorio.18). Las células ciliadas recubren las paredes de las vías respiratorias y desempeñan un papel fundamental en la eliminación del material atrapado en la mucosidad de la superficie celular mediante el batido coordinado de sus cilios.19). Las células club son responsables de secretar sustancias necesarias para la protección y reparación de las vías respiratorias. Estas sustancias incluyen inhibidores de proteasas, proteínas que estabilizan los tensioactivos, péptidos antimicrobianos y componentes de la respuesta inmune innata (20). Las células caliciformes secretan mucinas y otras glicoproteínas que contribuyen a la viscosidad y las propiedades protectoras del moco. Este moco atrapa patógenos y partículas, facilitando su eliminación del tracto respiratorio (21, 22). Las células basales sirven como células madre inactivas y progenitoras en división, reponiendo las células secretoras y ciliadas después del daño.23). Desempeñan un papel crucial en el mantenimiento de la integridad y reparación del epitelio de las vías respiratorias.

La función de barrera física del epitelio depende de la integridad de las células que lo constituyen y de sus adherencias, particularmente las uniones estrechas y adherentes.24). Las uniones estrechas están compuestas de proteínas como claudinas, ocludinas y zonula occludens (ZO), que son fundamentales para regular su función.25, 26). Estas uniones mantienen la permeabilidad selectiva de la barrera epitelial, impidiendo el paso paracelular de patógenos y alérgenos al tiempo que permiten el paso de iones y moléculas esenciales.27, 28). En particular, la integridad de estas uniones puede verse comprometida por la exposición a contaminantes del aire como el polvo, la contaminación vehicular, el humo de los incendios forestales y el humo del cigarrillo.29).

El epitelio también sirve como barrera inmune, secreta proteínas de defensa contra patógenos y transporta inmunoglobulinas (IgA e IgM) desde la membrana basolateral hasta la superficie apical.30). Estas inmunoglobulinas se unen y atrapan patógenos en el moco, facilitando la interacción con las células inmunes (31). El moco contiene péptidos antimicrobianos que neutralizan los patógenos atrapados en su interior (32). El moco, junto con los patógenos atrapados, se elimina del cuerpo mediante la eliminación mucociliar, protegiendo la capa submucosa subyacente de los contaminantes del aire, los alérgenos y los patógenos respiratorios.21). Estos contaminantes inducen disfunción mucociliar, caracterizada por la pérdida de cilios y metaplasia de células caliciformes, lo que resulta en una mayor producción de moco.33). El reconocimiento de partículas por parte de las células dendríticas epiteliales conduce a la proliferación de células inmunes adaptativas y a la liberación de citocinas inflamatorias, lo que induce aún más daño y disfunción epitelial.34).

Alteración de la barrera epitelial de las vías respiratorias

La alteración de la barrera epitelial de las vías respiratorias puede deberse a una variedad de factores que incluyen infecciones virales o bacterianas, exposición a alérgenos y afecciones inflamatorias crónicas como la EPOC.35). Los patógenos pueden dañar directamente el epitelio de las vías respiratorias o desencadenar respuestas inmunes del huésped mediante la activación de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) (36). Los patógenos desencadenan la liberación de citocinas proinflamatorias, como la interleucina-6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina-1β (IL-1β), a partir de células epiteliales y células inmunes infectadas.37). Estas citoquinas promueven la inflamación y reclutan células inmunes al sitio de la infección, contribuyendo al daño tisular y a la alteración de la barrera.38). La activación de los PRR expresados ​​en la superficie de las AEC, como los receptores tipo Toll (TLR) y los receptores tipo NOD (NLR), desencadena una cascada de eventos de señalización intracelular, lo que resulta en la producción de citoquinas proinflamatorias, quimiocinas y péptidos antimicrobianos.39). Estos mediadores inflamatorios no sólo combaten los patógenos sino que también contribuyen a la alteración de la barrera epitelial.40, 41) (Higo. 1).

Figura 1

Remodelación fisiopatológica del epitelio de las vías respiratorias durante la provocación inflamatoria. La configuración basal (izquierda) ilustra los constituyentes típicos que incluyen células ciliadas, células basales y células caliciformes residentes. Tras la exposición a patógenos/alérgenos (p. ej., virus, bacterias, alérgenos), el epitelio sufre una remodelación inflamatoria caracterizada por: hiperplasia y metaplasia de células caliciformes que impulsan la hipersecreción de moco; liberación epitelial de alarminas (TSLP, IL-25, IL-33) y quimiocinas que reclutan linfocitos; producción amplificada de citoquinas (IL-4, IL-6, TNFα, etc.) mediante la infiltración de células inmunes; Degranulación de mastocitos dependiente de IgE y mediada por MRGPRX2 que libera histamina y proteasas; y muestreo de células dendríticas de antígenos luminales seguido de maduración, migración a ganglios linfáticos y preparación de células T vírgenes, lo que impulsa colectivamente la remodelación patológica de las vías respiratorias, la disfunción de la barrera y la inflamación.

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La exposición a alérgenos como el polen, los ácaros del polvo y la caspa de las mascotas activa las células inmunes innatas, incluidas las células dendríticas y las MC, que liberan mediadores que pueden dañar las células epiteliales.42). En el asma, la expresión de E-cadherina, una proteína de unión adherente, a menudo se reduce en el epitelio de las vías respiratorias, posiblemente debido a la EMT.43). Este proceso implica que las células epiteliales pierdan su polaridad, adhesividad y anclaje a la membrana basal mientras adquieren características mesenquimales como capacidades migratorias mejoradas.44). La pérdida de la inhibición mediada por E-cadherina puede activar las células dendríticas, lo que lleva a una sensibilización alérgica.45). El daño epitelial también desencadena la liberación de citocinas fibrogénicas como IL-1β, IFN-γ, TNF, IL-4 e IL-13, que disminuyen la expresión de proteínas de unión, creando un ciclo de daño epitelial, remodelación de las vías respiratorias e inflamación.46). Además, los mecanismos de reparación epitelial en el asma parecen estar desregulados, lo que exacerba el deterioro de la integridad epitelial.47, 48). Un aumento de células basales pobremente diferenciadas, una proliferación reducida de células epiteliales y defectos en la cicatrización de heridas contribuyen a la remodelación de las vías respiratorias y a la patogénesis del asma.49, 50).

En la EPOC, la exposición prolongada al humo del cigarrillo, a los contaminantes del aire y a otros factores patógenos provoca inflamación de las vías respiratorias, lo que provoca daño y apoptosis de las células epiteliales.51). Estos epitelios dañados o apoptóticos…