Indicadores clínicos para la superposición de asma y EPOC: una revisión sistemática y un metanálisis

Introducción

El síndrome de superposición de asma-enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (ACOS) es un término para describir a los pacientes con características tanto de asma como de EPOC, propuesto en primer lugar por una sección conjunta de la Iniciativa mundial para el asma (GINA) y la Iniciativa mundial para la enfermedad obstructiva crónica. Pulmonary Disease (GOLD) en 2014, y revisado a “ACO” en GINA 2017.¹ La ACO se considera epidemiológicamente en el 2% de la población general, el 29,6% de los pacientes asmáticos y el 26,5% de los pacientes con EPOC.² Los pacientes con ACO tienen una mayor carga de síntomas, exacerbaciones frecuentes, mala calidad de vida, una disminución más rápida de la función pulmonar y un mayor uso de recursos sanitarios en comparación con los pacientes con asma o EPOC solos, pero los criterios diagnósticos globales para ACO no son concluyentes.^3,4

Hasta la fecha, el asma y la EPOC se consideran dos tipos diferentes de inflamación crónica de las vías respiratorias.^5,6 El patrón inflamatorio T-helper (Th) 2 juega un papel importante en el desarrollo y la progresión del asma, que está indicado por eosinófilos en sangre/esputo, inmunoglobulina (Ig) E total en suero, periostina circulante y óxido nítrico exhalado fraccional (FeNO).^1,5 Sin embargo, la EPOC a menudo se caracteriza por inflamación Th1, dominada por macrófagos y neutrófilos.⁶ La ACO comparte algunas características inflamatorias entre el asma y la EPOC y, en los últimos años, se informó que algunos indicadores clínicos eran útiles para diferenciar la ACO del asma pura o la EPOC, pero los resultados no fueron consistentes.^7–10

Por lo tanto, realizamos una revisión sistemática y un metanálisis para evaluar el valor diagnóstico potencial de estos indicadores clínicos, incluido el volumen espiratorio forzado en el primer segundo después del broncodilatador (VEF1).₁)% predicho (pred), capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono (DLCO)% pred, FeNO, IgE total en suero, eosinófilos en sangre/esputo inducido, neutrófilos en esputo inducido y lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilo/YKL-40/periostina/neutrófilo circulante (NGAL).

Métodos

Estrategia de búsqueda

Este metanálisis se informó de acuerdo con el Metanálisis de estudios observacionales en epidemiología (MOOSE) (Tabla S1).¹¹ Recuperamos sistemáticamente bases de datos de PubMed, EMBASE, Ovid y Web of Science desde el inicio hasta marzo de 2022, con restricciones de estudio en humanos y solo en inglés. Los términos de búsqueda fueron los siguientes: ((superposición de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica) OR (superposición de asma y EPOC) OR (superposición de asma-EPOC) OR (ACO y asma) OR (ACO y EPOC)) AND (biomarcador OR DLCO OR FeNO, IgE, eosinófilo, esputo, YKL, periostina o NGAL). Además, verificamos las referencias de estudios relevantes para buscar artículos potencialmente elegibles. No se necesitó aprobación de ética ni consentimiento informado del paciente, ya que este metanálisis se basó en los datos publicados.

Selección de estudios

Hasta la fecha, no se disponía de un estándar de diagnóstico global para ACO. En el presente estudio, haciendo referencia a los criterios de ACO de GOLD, GINA y consenso español,^3,4,12 los criterios de inclusión fueron los siguientes: 1. Los estudios evaluaron indicadores clínicos para diferenciar la ACO del asma pura o la EPOC. 2. Los estudios se limitaron a cohortes, casos y controles o transversales. 3. En estos estudios, los pacientes ACO sufrieron una limitación persistente del flujo de aire (FEV post-broncodilatador₁/capacidad vital forzada (FVC) <0.70) y cumplir con al menos uno de los siguientes principios: 1) asma diagnosticada por un médico con síntomas respiratorios (disnea episódica, sibilancias, tos y opresión en el pecho que empeora por la noche o temprano en la mañana) ), o el uso a largo plazo de medicamentos para el asma; 2) un asma o síntomas respiratorios autoinformados, acompañados de una limitación variable del flujo de aire espiratorio que se caracteriza por un aumento del FEV1₁% pred ≥12 % posbroncodilatador, o una variación diurna del flujo espiratorio máximo (PEF) ≥20 %, o una disminución del FEV1₁% pred ≥15% posprueba de provocación bronquial; 3) un aumento del FEV1₁ ≥400mL y/o aumento del FEV1₁% pred ≥15% posbroncodilatador. 4. Los datos apropiados estaban disponibles para la síntesis y el cálculo de los tamaños del efecto agrupados. 5. En cuanto a los datos duplicados, solo se incluyeron los más actualizados.

Extracción de datos

Dos revisores (JP y MW) extrajeron de forma independiente la información de los estudios seleccionados mediante un formulario de Excel prediseñado. En caso de discrepancias, se llegó a un consenso mediante discusión con un tercer revisor (YW). La información extraída incluyó primer autor, año de publicación, tamaño de la muestra, edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), antecedentes de tabaquismo, FEV post broncodilatador₁% pred, DLCO% pred, FeNO, IgE total en suero, recuento de eosinófilos en sangre, porcentaje de eosinófilos o neutrófilos en esputo inducidos, YKL-40/periostina/NGAL circulante y diseño del estudio. Los datos se combinaron para el metanálisis solo si al menos dos estudios informaron los mismos indicadores medidos con un método similar. Además, si solo se ofrecieron medianas y rangos intercuartílicos (RIC) en un estudio, convertimos los datos en medias aproximadas con desviaciones estándar (DE) de acuerdo con el método estadístico validado.^13,14 y si había dos o más subgrupos en un estudio, calculamos las medias combinadas y las DE de acuerdo con las pautas del Manual Cochrane.¹⁵

Evaluación de calidad

Se aplicó una escala de 11 ítems ofrecida por la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) para evaluar la calidad del estudio transversal.^dieciséis Si un ítem de la escala cumplió con ‘Sí’, obtuvo una puntuación de “1”, o un “0” si fue “No” o “Poco claro”. La puntuación total se dividió en tres niveles: calidad baja = 0-3, calidad moderada = 4-7 y calidad alta = 8-11. Los estudios de cohortes y de casos y controles se evaluaron mediante la Escala de Newcastle-Ottawa (NOS),^dieciséis que contenía los aspectos de “selección, comparabilidad y exposición” y tres niveles (calidad baja = 0-3, calidad moderada = 4-6 y calidad alta = 7-9, respectivamente).

Análisis estadístico

El metanálisis fue realizado por Review Manager (RevMan) versión 5.4 y Stata/MP versión 16.0. Debido a las diferencias en los métodos de prueba de algunos indicadores, se calcularon las diferencias de medias estandarizadas (SMD) agrupadas con intervalos de confianza (IC) del 95 %, con un valor de p <0,05 que implica una diferencia estadísticamente significativa, y se usaron modelos de efectos aleatorios para evaluar los efectos combinados. La heterogeneidad se evaluó mediante el I-cuadrado (I²) prueba, cuando yo² >50 % indica heterogeneidad sustancial, en cuyo caso se realizaron metarregresiones multivariadas y análisis de subgrupos por año de publicación, tamaño total de la muestra (n <200 o ≥200), tipo de estudio y puntuación de calidad para explorar las fuentes de heterogeneidad. Los análisis de sensibilidad de exclusión se realizaron para evaluar la estabilidad de los resultados agrupados. Se adoptaron gráficos en embudo (funnel plots) y pruebas de begg y egger para evaluar el sesgo de publicación cuando se incluyeron al menos diez estudios. Debido a que los criterios de diagnóstico de ACO no fueron consistentes en los estudios incluidos, se realizaron análisis de sesgo de ligamiento basados ​​en las diferentes poblaciones de estos estudios para explorar la influencia de dicha inconsistencia en los resultados agrupados.¹⁷

Resultados

Características del estudio

Se identificaron un total de 1191 artículos, de los cuales 141 artículos fueron revisados ​​a texto completo y 48^{7–10,18–61} finalmente se incluyeron los estudios elegibles (35 estudios transversales, 10 estudios de cohortes y 3 estudios de casos y controles) (Figura 1). De los 35 estudios transversales, 12 estudios fueron de alta calidad y los demás fueron de calidad moderada. En los 10 estudios de cohortes, 4 estudios fueron de alta calidad y los otros 6 estudios fueron de calidad moderada. Los 3 estudios de casos y controles fueron de calidad moderada. Las características de los estudios incluidos y los datos detallados de cada indicador se enumeraron en Tabla S2.

Indicadores

En comparación con el asma solo, los pacientes con ACO tenían un mayor porcentaje de neutrófilos en el esputo inducido y un nivel de YKL-40 circulante, pero niveles más bajos de FEV1.₁%pred, DLCO%pred y FeNO. No hubo diferencias estadísticas entre los pacientes con asma y aquellos con ACO en IgE sérica total, recuento de eosinófilos en sangre, porcentaje de eosinófilos en esputo inducido o periostina circulante. Sin embargo, en comparación con la EPOC pura, los pacientes ACO tenían niveles más altos de FEV1.₁% pred, DLCO% pred, FeNO, IgE total sérica, recuentos de eosinófilos en sangre y porcentaje de eosinófilos en esputo inducidos, mientras que menor porcentaje de neutrófilos en esputo inducidos y nivel de YKL-40 circulante. No hubo diferencias estadísticas entre ACO y EPOC con respecto a la periostina circulante o NGAL. Los resultados detallados se resumen en tabla 1.

Heterogeneidad y sensibilidad

Los análisis de metarregresión y de subgrupos no encontraron fuentes de heterogeneidad en cada indicador (no se muestran los datos). Sin embargo, en la comparación de eosinófilos en esputo entre ACO y asma pura, el I² se redujo a 0 al excluir el estudio de Carpagnano et al,²⁰ sin cambios significativos en los resultados agrupados, lo que podría atribuirse a los diferentes criterios de inclusión en este estudio. Además, los análisis de sensibilidad mostraron que los resultados agrupados de IgE sérica total entre ACO y asma/EPOC puros eran inestables,^{24,30,31,45,47} y las razones podrían ser los diferentes antecedentes alérgicos de los sujetos y varios métodos para detectar IgE (Figura S1).

El sesgo de publicación

Gráficos de embudo visualizados (Figura S2) y las pruebas de Begg (tabla 1) no indicó un sesgo de publicación significativo. Sin embargo, se detectó un sesgo de publicación en la prueba de egger (tabla 1), al comparar el porcentaje de…