Resumen
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un trastorno heterogéneo caracterizado por diversas manifestaciones clínicas, mecanismos fisiopatológicos y respuestas terapéuticas. Esta revisión explora el panorama cambiante de la medicina de precisión en el tratamiento de la EPOC, con especial énfasis en optimizar la atención al paciente mediante la integración de fenotipos, endotipos, biomarcadores y rasgos tratables. La clasificación fenotípica basada en características clínicas y radiológicas observables ha facilitado la identificación de distintos subgrupos, como los subtipos “enfisema dominante” o “exacerbador frecuente”. Sin embargo, las investigaciones emergentes enfatizan cada vez más los endotipos (subcategorías de enfermedades definidas por mecanismos biológicos únicos que incluyen inflamación neutrofílica, afectación eosinófila de las vías respiratorias o deficiencia de α1 antitripsina) que pueden demostrar un valor predictivo superior para las respuestas terapéuticas. Se están implementando progresivamente biomarcadores que abarcan recuentos de eosinófilos en sangre, proteína C reactiva sérica y transcriptómica del esputo para la estratificación de los pacientes y la orientación de terapias dirigidas, incluidos los corticosteroides inhalados o los productos biológicos. Además, el marco de “rasgos tratables” mejora el manejo personalizado al abordar factores modificables más allá de la limitación del flujo de aire, como comorbilidades, determinantes psicosociales y desencadenantes de exacerbaciones. A pesar de estos avances, persisten desafíos en la validación de biomarcadores, la estandarización de las definiciones fenotípicas y la traducción clínica de los hallazgos de la investigación. Las direcciones futuras implican la detección temprana de estados previos a la EPOC y rasgos tratables, la integración de datos multiómicos, fenotipado dinámico impulsado por aprendizaje automático y ensayos clínicos pragmáticos que evalúen intervenciones guiadas con precisión. Al alinear los mecanismos patobiológicos con las terapias dirigidas, la medicina de precisión promete transformar la atención de la EPOC de un manejo reactivo a paradigmas terapéuticos proactivos e individualizados.
Introducción
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es uno de los principales problemas de salud respiratoria del mundo, caracterizada por importantes tasas de discapacidad y mortalidad (1). Esta afección es provocada por una inflamación crónica, típicamente asociada con el consumo prolongado de tabaco o la exposición a sustancias nocivas (2). Sin embargo, las perspectivas emergentes reconocen la EPOC no como una entidad patológica singular, sino más bien como un síndrome complejo y heterogéneo que manifiesta una marcada variabilidad interindividual en las presentaciones clínicas, los parámetros de la función pulmonar y los mecanismos fisiopatológicos, por lo que es necesario conceptualizarla como un término general que abarca múltiples subtipos clínicos.3). La patogénesis de la EPOC se extiende más allá del daño relacionado con el tabaquismo y está determinada por la susceptibilidad genética y los patrones de exposición a lo largo de la vida (comúnmente denominados “exposoma”). Los determinantes de la vida temprana (incluidos el nacimiento prematuro, las infecciones respiratorias infantiles o el asma), la exposición crónica a la contaminación del aire, los riesgos ocupacionales y los factores socioeconómicos contribuyen colectivamente a trayectorias heterogéneas de desarrollo pulmonar y patrones de lesiones (4). Estas vías patogénicas divergentes culminan en distintos fenotipos de enfermedad. Por ejemplo, los patrones epidemiológicos regionales revelan un mayor riesgo de EPOC entre las mujeres expuestas a combustibles de biomasa en interiores a pesar de ser no fumadoras (5, 6). Tal complejidad hace que las estrategias de manejo universal sean subóptimas, dada la variabilidad sustancial entre pacientes en las respuestas terapéuticas y los resultados clínicos.
El reciente cambio de paradigma hacia la medicina de precisión ha catalizado los esfuerzos para adaptar las intervenciones de acuerdo con las características individuales de la enfermedad, pasando de una clasificación basada en síntomas a un marco más detallado y orientado a mecanismos. Los conceptos clave para lograr este objetivo incluyen fenotipos (manifestaciones clínicas observables), endotipos (subtipos moleculares o fisiopatológicos) y rasgos tratables (características de enfermedades detectables y abordables dentro de los individuos) (7, 8). Estas distinciones están cada vez más respaldadas por descubrimientos de biomarcadores derivados de tecnologías multiómicas (p. ej., genómica, proteómica), que son prometedoras para predecir las trayectorias de las enfermedades y la capacidad de respuesta terapéutica. Aprovechando estos lentes conceptuales, los médicos y los investigadores están redefiniendo la EPOC en subgrupos mecánicamente distintos con objetivos terapéuticos identificables. Esta revisión sintetiza los avances recientes en el fenotipado, caracterización de endotipos e identificación de biomarcadores de la EPOC, explora los fundamentos moleculares de la heterogeneidad de la enfermedad y delinea cómo el marco de rasgos tratables puede poner en práctica la medicina de precisión en el tratamiento de la EPOC.
La heterogeneidad de la EPOC
La EPOC es un trastorno respiratorio altamente heterogéneo con características patológicas que varían en múltiples aspectos, incluido el grado de remodelación de las vías respiratorias, la respuesta inflamatoria, la distribución del flujo de aire y la extensión del enfisema alveolar, etc.3). Estos cambios patológicos conducen a un empeoramiento progresivo de la limitación del flujo de aire en los pacientes, lo que resulta en una mayor dificultad respiratoria, discapacidad e incluso la muerte.9). Además, la función pulmonar en pacientes con EPOC también muestra heterogeneidad, con la tasa de disminución de la función pulmonar estrechamente relacionada con el porcentaje inicial de volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) en relación con el valor previsto y el grado de la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD).10). Esta heterogeneidad complica las características clínicas de la EPOC, con proporciones variables de características clínicas que ocurren entre diferentes pacientes.11), lo que indica que la EPOC no es una enfermedad única y simple, sino más bien un conjunto de afecciones diversas. Por lo tanto, son necesarias estrategias de tratamiento y manejo individualizadas. Con la acumulación de investigaciones médicas basadas en evidencia, la definición de EPOC se ha vuelto cada vez más clara y tiende a la precisión científica (12). La definición de la enfermedad en las guías GOLD también ha evolucionado gradualmente: en 2001, se enfatizó la irreversibilidad de la limitación del flujo aéreo; (13) en 2006, la EPOC se definió como una enfermedad caracterizada por “limitación crónica del flujo aéreo” y “una serie de cambios patológicos en los pulmones”, con importantes manifestaciones extrapulmonares e importantes comorbilidades que pueden exacerbar la gravedad del cuadro del paciente, destacando que la EPOC puede prevenirse y tratarse; (14, 15) GOLD 2011 consideró que la EPOC se caracteriza por una “limitación progresiva y persistente del flujo de aire”, asociada con una mayor inflamación crónica de las vías respiratorias y los pulmones debido a partículas o gases tóxicos (15). En particular, la revisión de 2017 amplió la definición de EPOC para incorporar “síntomas respiratorios persistentes” junto con la limitación sostenida del flujo de aire, al tiempo que sustituyó la “respuesta inflamatoria crónica” por “anomalías de las vías respiratorias y/o alveolares causadas por partículas o gases tóxicos” para enfatizar el daño estructural; mientras tanto, en el apartado fisiopatológico, se afirmó que la aparición y desarrollo de la EPOC cambian con el tiempo, destacando el factor del huésped que contribuye a la patogénesis de la enfermedad (16). Y luego, en 2023, las directrices GOLD definieron explícitamente la “heterogeneidad” de la EPOC y sus síntomas clínicos, alteraciones patológicas y características fisiológicas (17).
El informe GOLD de 2023 reconoce la heterogeneidad etiológica de la EPOC e introduce una nueva metodología de clasificación denominada “etiotipos”, que clasifica la EPOC según los factores de riesgo predominantes (8, 17). El informe clasifica la EPOC en siete subtipos etiológicos distintos: (1) EPOC determinada genéticamente (EPOC-G), (2) EPOC debida al desarrollo pulmonar anormal (EPOC-D; por ejemplo, causada por eventos en la vida temprana), (3) EPOC por fumar cigarrillos (EPOC-C), (4) EPOC por exposición a biomasa y contaminación (EPOC-P), (5) EPOC debida a infecciones (EPOC-I; por ejemplo, post-tuberculosis), (6) EPOC con asma (EPOC-A) y (7) EPOC de causa desconocida (EPOC-U) (8, 18). Este marco taxonómico subraya la naturaleza multifactorial de la patogénesis de la EPOC en las poblaciones globales. Por ejemplo, la EPOC de no fumadores (por biomasa o infecciones infantiles repetidas) tiene una alta prevalencia en los países de ingresos bajos y medianos (19). Distintos fenotipos clínicos pueden caracterizar subtipos etiológicos específicos; por ejemplo, la EPOC asociada a biomasa frecuentemente manifiesta una mayor fibrosis de las vías respiratorias con menos destrucción enfisematosa en comparación con la enfermedad relacionada con el tabaco.19). Sin embargo, la complejidad clínica surge de la frecuente superposición de subtipos etiológicos (p. ej., consumidores de tabaco con deterioro pulmonar del desarrollo concomitante en la vida temprana), y las implicaciones terapéuticas de dicha multimorbilidad aún no están definidas. No obstante, el reconocimiento de las disparidades etiológicas y geográficas resulta fundamental para desarrollar estrategias de medicina de precisión a escala global. Este paradigma refuerza el imperativo de implementar iniciativas de combustibles para cocinar con energía limpia (dirigidas a mitigar la exposición a la biomasa) y programas de preservación de la salud en las primeras etapas de la vida (optimizando el desarrollo pulmonar) como componentes integrales de marcos integrales de prevención y manejo de la EPOC. Más allá de la transición energética y el desarrollo pulmonar en las primeras etapas de la vida, optimizar el control del asma y prevenir las infecciones respiratorias, por ejemplo mediante la vacunación contra la influenza, el neumococo y el VRS, también son palancas fundamentales a lo largo de la vida para reducir el riesgo futuro de EPOC y las exacerbaciones agudas (20).
Además de los factores causales, la heterogeneidad de la EPOC es evidente en su fisiopatología y curso clínico. Algunos pacientes experimentan frecuentes exacerbaciones agudas mientras que otros permanecen estables; (21) algunos tienen una disminución constante de la función pulmonar mientras que otros progresan más lentamente (22, 23). Las comorbilidades también varían entre los individuos. La EPOC comúnmente se superpone con enfermedades cardiovasculares, osteoporosis, cáncer de pulmón, depresión y otras, cada una de las cuales puede influir en los síntomas y resultados (24)….
