Fenotipos y resultado de la enfermedad pulmonar difusa por depósito de cadenas ligeras no amiloideas

Resumen

Antecedentes

La enfermedad por depósito de cadenas ligeras (LCDD) es una entidad muy rara. Las manifestaciones clínicas de LCDD varían según los órganos involucrados. Los datos sobre LCDD pulmonar son escasos y se limitan a series pequeñas o informes de casos. Este estudio tuvo como objetivo describir las características y el resultado de la LCDD pulmonar no amiloide difusa localizada en los pulmones.

Diseño y métodos del estudio.

Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico. Se recogieron las características clínicas y se revisaron centralmente las TC de tórax. El diagnóstico de LCDD pulmonar no amiloide se confirmó mediante inmunohistoquímica.

Resultados

Se identificaron 31 casos (68% mujeres), con una mediana de edad al diagnóstico de 50 años (RIQ 20). El FEV1/FVC basal fue < 0,70 en el 45 % de los pacientes. Significar (±SD) FEV1 y DLCO fueron 86% ± 26,2 y 52% ± 23,9, respectivamente. La TC reveló patrones peculiares de quistes de paredes delgadas (58%) y bronquiectasias quísticas de paredes delgadas (27%). Se encontró un aumento de la cadena ligera kappa en suero en el 87% de los pacientes. El análisis histológico mostró depósitos de cadenas ligeras kappa en todos los pacientes, excepto uno con depósitos de cadenas lambda. La disminución media anual del FEV1 fue de 127 ml (RIC 178) y la disminución media del DLCO fue del 4,3% (RIC 4,3). Dieciséis pacientes recibieron tratamiento inmunomodulador o quimioterapia; Los niveles séricos de cadenas ligeras disminuyeron en 9 casos (75%), sin una mejora significativa en el FEV1 (pag = 0,173). En general, el 48% de los pacientes se sometió a un trasplante de pulmón bilateral. La supervivencia sin trasplante a los 5 y 10 años fue del 70% y el 30%, respectivamente. Una disminución anual del FEV1 superior a 127 ml/año se asoció con un mayor riesgo de muerte o trasplante (pag= 0,005).

Conclusiones

La LCDD pulmonar difusa se caracteriza por predominio femenino, un patrón de imagen peculiar con bronquiectasias y/o quistes, obstrucción progresiva de las vías respiratorias y deterioro grave de la DLCO, y mal pronóstico. El trasplante de pulmón es un tratamiento de elección.

Llevar el mensaje a casa

La enfermedad por depósito difuso de cadenas ligeras pulmonares se caracteriza por predominio femenino, un patrón de imagen peculiar con bronquiectasias y/o quistes, obstrucción progresiva de las vías respiratorias y deterioro de la capacidad de difusión, y mal pronóstico.

Resumen en lenguaje sencillo

La enfermedad por depósito difuso de cadenas ligeras pulmonares es una enfermedad extremadamente rara de los pulmones, en la que partes de anticuerpos anormales (proteínas implicadas en la defensa del huésped, especialmente contra microorganismos) se depositan en los pulmones. Esta enfermedad se caracteriza por un patrón peculiar en la TC de tórax, con dilatación de los bronquios y formación de quistes (agujeros) llenos de aire, y progresa en varios años hasta una insuficiencia respiratoria crónica.

Fondo

Las inmunoglobulinas pueden causar formas específicas de afectación pulmonar. Sus propiedades fisicoquímicas y su tamaño son determinantes patogénicos importantes. Se pueden depositar dos formas de cadenas ligeras de inmunoglobulina (LC) en los tejidos: amiloide (1) y no amiloide. La enfermedad por depósito de cadenas ligeras (LCDD) es un término restringido a las formas no amiloides de depósito de LC.

LCDD es una rara entidad multisistémica descrita por Randall en 1976 (2) como la deposición de un material amorfo no fibrilar que no tiene una configuración de lámina plisada β y, en consecuencia, no se une al rojo Congo ni tiene birrefringencia verde manzana con tinción de rojo Congo. Al contrario de la amiloidosis LC (3), LCDD se compone principalmente de kappa LC. Además, la microscopía electrónica no muestra un patrón fibrilar sino depósitos granulares densos en electrones a lo largo de las membranas basales.4). El diagnóstico de LCDD se establece mediante análisis inmunohistológico de los órganos afectados. Requiere una muestra fijada con formalina e incluida en parafina para el examen microscópico y una muestra congelada para el análisis de inmunofluorescencia con anticuerpos anti-kappa y anti-lambda. Cuando no se dispone de una muestra de tejido congelada, se puede utilizar la espectrometría de masas en tejido fijado con formalina e incluido en parafina (5).

Las manifestaciones clínicas de LCDD varían según los órganos involucrados. La afectación pulmonar parece ser muy poco común, pero puede pasar desapercibida, especialmente cuando el depósito de CL se limita al pulmón. Desde su primer informe en 1988 (6), la LCDD pulmonar se ha descrito como nodular o difusa (7, 8). La forma nodular generalmente se observa en pacientes que no tienen evidencia de discrasia de células plasmáticas. La LCDD difusa se caracteriza por quistes parenquimatosos o afectación de las vías respiratorias (9, 10) incluyendo bronquiectasias (11). Patológicamente, la LCDD difusa se caracteriza por depósitos de LC a lo largo de las membranas basales de las paredes alveolar, bronquial y vascular. La supuesta fisiopatología de la formación de quistes implica la degradación de las fibras elásticas por las metaloproteinasas de la matriz.12).

Los síntomas clínicos informados en estudios previos son malestar torácico, hemoptisis y disnea progresiva que conduce a insuficiencia respiratoria crónica.13,14,15). Aunque ningún tratamiento está validado, a menudo se prescribe quimioterapia para controlar la secreción de LC monoclonal en el suero.dieciséis). Se puede realizar un trasplante de pulmón (17).

Los datos sobre LCDD pulmonar son escasos y se limitan a series pequeñas o informes de casos. Los principales objetivos de este estudio fueron: 1) describir las características clínicas, funcionales y radiológicas en el momento de la presentación, 2) determinar la función pulmonar durante el seguimiento y estimar el tiempo hasta el trasplante o la muerte.

Métodos

Selección de pacientes y recopilación de datos.

Este estudio multicéntrico retrospectivo se llevó a cabo en la red francesa OrphaLung, un grupo cooperativo de especialistas en pulmón. Los datos de los pacientes sobre características clínicas, de laboratorio, funcionales, radiológicas y resultados se recopilaron mediante un formulario de informe de caso. Los pacientes se consideraron elegibles si el diagnóstico de LCDD pulmonar se confirmaba mediante inmunohistoquímica. Los criterios de exclusión fueron diagnóstico incierto, nódulos pulmonares solitarios y predominio de depósitos de amiloide.

Consideración ética

Este estudio se realizó con respecto a la Declaración de Helsinki. Fue aprobado por el comité de ética de la Hospicios civiles de Lyony estaba registrado en la agencia nacional de protección de datos (Commission Nationale de l'Informatique et des Libertés, número 20-075). Según la legislación vigente en el momento del estudio, se eximía de la firma del consentimiento informado, pero cada paciente era informado mediante carta escrita y podía oponerse al uso de sus datos personales. Varios pacientes fueron reportados en publicaciones anteriores (10,11,12, 14, 17, 18).

Pruebas de función pulmonar

Los volúmenes pulmonares se midieron mediante pletismografía y la capacidad vital forzada (FVC) y el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) mediante curva flujo-volumen, utilizando ecuaciones de referencia GLI. El factor de transferencia de monóxido de carbono (DLco) se evaluó con el método de respiración única. La hipoxemia se definió como una presión parcial de oxígeno en la sangre arterial (PaO2) <80 mmHg.

Tomografía computarizada (TC) de tórax

Dos radiólogos de tórax expertos (SSM, DR) que desconocían los datos clínicos revisaron las imágenes de tomografía computarizada (TC) iniciales y más recientes disponibles durante el seguimiento y antes del trasplante de pulmón. Si no se obtuvo consenso, un tercer radiólogo experto (CB) resolvió la descripción. Se utilizó un sistema de clasificación por TC para documentar el número de quistes, el tamaño del quiste más grande, la forma (redonda, ovalada, irregular), la tabicación interna y la distribución. Las bronquiectasias se clasificaron según su apariencia (cilíndrica, varicosa, quística), su distribución proximal o distal y la presencia de engrosamiento de la pared bronquial. Luego, según las imágenes, el patrón de imagen predominante se clasificó como bronquiectásico, quístico o mixto. Para evaluar los cambios temporales en los hallazgos de las imágenes, se comparó la última TC de seguimiento disponible con la TC inicial.

Evaluación patológica

Los informes histológicos de las biopsias pulmonares fueron recopilados y revisados ​​centralmente por un patólogo experto en el campo (MC) para confirmar el diagnóstico de LCDD, utilizando los criterios descritos previamente (5), es decir, las biopsias debían teñirse negativamente con rojo Congo y demostrar depósitos de LC en tejido congelado bajo microscopía de inmunofluorescencia. Cuando no se disponía de tejido congelado, se utilizó espectrometría de masas para la confirmación del diagnóstico (19).

análisis estadístico

Aunque no se pudo asumir una distribución normal debido al pequeño tamaño de la muestra y a la heterogeneidad esperada en el comportamiento de la enfermedad, se utilizó la prueba de Shapiro-Wilk para comprobar las distribuciones normales y asimétricas. Se utilizaron pruebas no paramétricas en ausencia de normalidad. Las variables continuas se presentan como medias (porcentajes) ± desviación estándar (DE) o mediana (rango).

Se aplicó la prueba de rangos con signos de Wilcoxon para comparar la disminución de la función pulmonar antes y después del tratamiento, y se utilizó la prueba U de Mann-Whitney para comparar medidas entre grupos. Cuando fue apropiado se utilizaron la prueba de chi-cuadrado, la prueba exacta de Fisher y la prueba t de Student. Para cada paciente, se calculó mediante regresión lineal la tasa de disminución anual estimada de DLCO y FEV1 expresada en %/año y en ml/año, respectivamente. Se calcularon los promedios de ∆FEV1 y ΔDLCO en pacientes que habían completado un mínimo de 24 meses de seguimiento y un mínimo de cuatro medidas. La supervivencia libre de eventos, definida como el tiempo desde la primera consulta hasta el trasplante o la muerte por cualquier causa, se estimó mediante el método de supervivencia de Kaplan-Meier y se realizó una regresión de Cox univariada para evaluar los índices de riesgo (HR) con intervalos de confianza del 95%.

La significancia estadística se fijó en pag< 0,05 (dos colas). IBM SPSS Statistics para Windows, versión 25.0. (IBM Corp, Armonk, NY) y RStudio (v1.3.959) se utilizaron para los análisis estadísticos.

Resultados

Características de línea base

De 61 pacientes identificados entre 1998 y 2020 en 12 centros franceses y un centro suizo, 31 cumplieron los criterios de elegibilidad y fueron incluidos en el análisis (Figura S1). En general, el 68% de los pacientes eran mujeres y la edad media ± DE en el momento del diagnóstico fue de 50 ± 10,7 años. El intervalo mediano (rango) entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico fue de 4 (1-30) años. Veinte (67%) pacientes fueron…

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