Resumen
La degeneración del disco intervertebral (IVDD), una causa principal de dolor lumbar crónico, surge de la disfunción celular del núcleo pulposo (NP) debido al deterioro de la mitofagia inducida por el estrés oxidativo y la ferroptosis, aunque los mecanismos reguladores siguen siendo poco claros. La proteína 2 de la caja F (FBXO2), una proteína F-Box regulada por factor 10 (KLF10) regulada por Kruppel (KLF10), está regulada negativamente en los tejidos de NP humanos degenerados y se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. La sobreexpresión de FBXO2 restaura la homeostasis de la matriz extracelular (ECM) promoviendo la síntesis de componentes de la matriz e inhibiendo las enzimas catabólicas, mientras que su eliminación exacerba la degradación de ECM. Bajo estrés oxidativo, FBXO2 activa la supuesta quinasa putativa 1 (PINK1)/mitofagia dependiente de parkin, restaurando el potencial de la membrana mitocondrial y reduciendo la acumulación de especies de oxígeno reactivo (ROS). La proteómica revela que FBXO2 suprime la ferroptosis al atenuar la peroxidación lipídica, el agotamiento del glutatión y la sobrecarga de hierro. Mecánicamente, FBXO2 se une a la lipocalina-2 (LCN2) a través de su dominio FBA, promoviendo la poliubiquitinación ligada a K27 para impulsar la degradación proteasómica de este inductor de ferroptosis. La coexpresión de FBXO2 invierte la disfunción mitocondrial inducida por LCN2 y los marcadores de ferroptosis. In vivo, la sobreexpresión mediada por el virus 9 asociado a adeno (AAV9) de FBXO2 mejora IVDD en ratas, mientras que los ratones Knockout (KO) FBXO2 exhiben IVDD exacerbado. El silenciamiento LCN2 en ratones deficientes en FBXO2 restaura parcialmente la integridad del disco y la expresión de componentes de la matriz. Estos hallazgos identifican FBXO2 como una activación de la mitofagia de coordinación de doble regulador y supresión de ferroptosis, que ofrece potencial terapéutico para la progresión de IVDD.
Palabras clave: FBXO2; LCN2; ferroptosis; degeneración del disco intervertebral; mitofagia.
