Resumen
Antecedentes y propósito:
La degeneración del disco intervertebral (DDIV), una de las principales causas de dolor lumbar, carece de terapias modificadoras de la enfermedad eficaces. La diabetes exacerba el riesgo de DIIV, pero los mecanismos causales y el potencial terapéutico de los agentes hipoglucemiantes siguen sin explorarse. Este estudio tuvo como objetivo identificar objetivos de fármacos hipoglucemiantes fuertemente asociados con IVDD mediante aleatorización mendeliana (MR) y validar la eficacia terapéutica y los mecanismos de la sitagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), para aliviar la progresión de IVDD.
Enfoque experimental:
Se realizó un análisis de RM de dos muestras para evaluar los vínculos causales entre los objetivos de los fármacos hipoglucemiantes y el riesgo de IVDD utilizando datos de estudios de asociación de todo el genoma. Se establecieron un modelo de punción de la cola en ratas SD macho, sistemas de cultivo interactivos de células del núcleo pulposo (NP) y macrófagos para evaluar los efectos de la sitagliptina. Se emplearon técnicas moleculares y farmacología en red para dilucidar los mecanismos.
Resultados clave:
El análisis de RM identificó a DPP4 como un factor de riesgo causal para IVDD. La expresión de DPP4 se elevó en tejidos NP degenerados de humanos y ratas. La sitagliptina alivió la pérdida de altura del disco, conservó la integridad de la matriz extracelular (MEC) y redujo la degeneración histológica in vivo. La sitagliptina suprimió la infiltración de macrófagos e interfirió con la polarización. Interrumpió el eje NF-κB/NLRP3/IL-1β en las células NP, atenuando la activación del inflamasoma, la liberación de citocinas proinflamatorias y la degradación de la ECM.
Conclusión e implicaciones:
DPP4 fue un factor causal de IVDD, y su inhibición por sitagliptina mitigó la degeneración al alterar el circuito de retroalimentación positiva patógena entre los macrófagos y las células NP. Estos hallazgos reposicionan a la sitagliptina, un fármaco antidiabético clínicamente aprobado, como un candidato terapéutico prometedor para la IVDD, destacando el potencial traslacional de apuntar a DPP4 y sus cascadas inflamatorias posteriores.
Palabras clave:
DPP4; DIVD; aleatorización mendeliana; núcleo pulposo; sitagliptina.
