Resumen
Antecedentes:
La degeneración del disco intervertebral (IDD) es una causa importante de dolor lumbar, con la degeneración de la placa final cartilaginosa (CEP) que juega un papel fundamental. Mientras que la proteína asociada al sí (YAP) y su participación en la degeneración de CEP y la ferroptosis siguen sin estar claras. Este estudio tuvo como objetivo investigar el papel regulador de YAP en la ferroptosis CEP y sus mecanismos subyacentes.
Métodos:
La expresión de YAP se analizó en tejidos CEP humanos y modelos LSI de ratón. Las células CEP se trataron con verteporfina o yap-siRNA. La ferroptosis se evaluó midiendo los niveles de hierro, la peroxidación lipídica, el contenido de GSH y los ensayos de viabilidad. Los mecanismos moleculares se dilucidaron utilizando la colocalización Cut & Run-QPCR, Dual-LUC y de inmunofluorescencia. La eficacia terapéutica de verteporfina (VP) se evaluó en ratones LSI.
Resultados:
La eliminación de YAP atenuó las características de la degeneración del condrocito del CEP oxidativo inducido por el estrés y las características de la ferroptosis. Mecánicamente, identificamos que la degeneración del condrocito CEP inducida por estrés oxidativo implica la ferritinofagia, que está regulada por el eje de señalización de YAP/TEAD1 a través del control transcripcional del coactivador nuclear 4 (NCOA4). El tratamiento con verteporfina, un inhibidor del eje YAP/TEAD1, de la degeneración de condrocitos CEP efectivamente reducido y la progresión de IDD al dirigirse a la ferritinofagia mediada por NCOA4.
Conclusión:
A través de análisis moleculares y celulares detallados, revelamos que el eje de señalización YAP/TEAD1/NCOA4 juega un papel crucial en la regulación de la ferroptosis de condrocitos CEP y el desarrollo de IDD. Estos hallazgos no solo mejoran nuestra comprensión de la patogénesis de IDD, sino que también sugieren que dirigirse al eje YAP/TEAD1/NCOA4 podría ser una estrategia terapéutica prometedora para tratar el IDD.
El potencial de traducción de este artículo:
Este estudio revela YAP como un nuevo objetivo terapéutico para la degeneración del disco intervertebral al regular la ferroptosis en las células de placa final del cartílago, que proporciona una estrategia novedosa en la prevención de IDD.
Palabras clave:
Placa final del cartílago; Ferroptosis; Degeneración del disco intervertebral; NCOA4; Yap/tead1.
(Tagstotranslate) PMID: 40688343
