El endotelio: guardián de la lesión por isquemia-reperfusión pulmonar

Resumen

El éxito del trasplante de pulmón está limitado por la alta tasa de disfunción primaria del injerto debido a la lesión por isquemia-reperfusión (IRI). La IRI pulmonar se caracteriza por una fuerte respuesta inflamatoria, disfunción pulmonar, alteración de la barrera endotelial, estrés oxidativo, permeabilidad vascular, edema e infiltración de neutrófilos. Estos eventos dependen de la salud del endotelio, que es el objetivo principal de la IRI y produce una disfunción de la barrera endotelial pulmonar. En los últimos 10 años, la investigación se ha centrado más en el endotelio, que está comenzando a desentrañar la patogénesis multifactorial y los mecanismos inmunológicos subyacentes a la IRI. Muchas proteínas, receptores y vías de señalización importantes que participan en la patogénesis de la disfunción endotelial después de la RI están comenzando a identificarse y orientarse como terapias prospectivas para la RI pulmonar. En esta revisión, destacamos los mediadores más importantes de la disfunción endotelial inducida por IRI descubiertos durante la última década, incluidos el glicocálix extracelular, los canales iónicos endoteliales, los receptores purinérgicos, las quinasas y las integrinas. Si bien actualmente no existen terapias clínicas definitivas disponibles para prevenir la IRI pulmonar, discutiremos posibles estrategias clínicas para apuntar al endotelio para el tratamiento o la prevención de la IRI. La evidencia acumulada sobre el papel esencial que desempeña el endotelio en la IRI pulmonar sugiere que pronto podrían estar llegando a la clínica tratamientos prometedores dirigidos al endotelio. La aplicación de terapias dirigidas al endotelio pulmonar puede ayudar a detener esta lesión rápida y potencialmente mortal.

Introducción

Si bien las tasas de trasplante de pulmón continúan aumentando anualmente, los resultados del trasplante de pulmón son los peores de cualquier trasplante de órgano sólido (1). Aproximadamente el 50% de los pacientes muere dentro de los 5 años posteriores al trasplante, y ~67% dentro de los 10 años, a pesar de los avances en la preservación pulmonar, el manejo quirúrgico y las terapias de inmunosupresión.2). El éxito del trasplante de pulmón está limitado por una alta tasa de disfunción primaria del injerto (PGD) debido a la lesión por isquemia-reperfusión (IRI), que es una respuesta inflamatoria estéril rápida y compleja caracterizada por elevaciones dramáticas de trifosfato de adenosina (ATP) extracelular, niveles oxidativos. estrés, respuestas inmunes innatas robustas, liberación rápida y potente de señales proinflamatorias, permeabilidad vascular, edema y disfunción de la barrera endotelial y epitelial después del trasplante.3,4,5,6).

La IRI pulmonar no sólo conduce al PGD después del trasplante, sino que la IRI también es un factor de riesgo para la disfunción crónica del aloinjerto pulmonar, la principal causa de mortalidad en los receptores.7, 8). El 29% de los pacientes trasplantados con IRI morirán dentro de los 90 días, en comparación con el 5% de los receptores sin (9). Además, los pacientes trasplantados con IRI y PGD experimentarán ventilación mecánica prolongada y atención hospitalaria, así como un mayor riesgo de falla multiorgánica.10). Actualmente no hay agentes terapéuticos clínicamente disponibles para prevenir la IRI y las estrategias de tratamiento se limitan a mantener la función.

El endotelio pulmonar es el objetivo principal de la IRI, y una característica clave de la IRI es la disfunción de las células endoteliales (CE), que conduce a una mayor acumulación de líquido pulmonar (edema), alteración del intercambio de gases y disminución de la distensibilidad pulmonar.11). La IR estimula la producción de quimiocinas proinflamatorias, citocinas, patrones moleculares asociados al daño (DAMP) y especies reactivas de oxígeno (ROS) de una variedad de células, incluidas las CE, lo que provoca la inflamación y el desprendimiento de las CE de la membrana basal. Esta respuesta inflamatoria mediada por CE da como resultado un aumento de la permeabilidad vascular, que a su vez activa las células inmunes innatas y promueve la adherencia y transmigración de los leucocitos. Además, estas células inmunes liberan mediadores inflamatorios adicionales que dañan aún más el endotelio y, en última instancia, provocan lesión pulmonar y falla del injerto. La interfaz leucocito-endotelial está regulada por una compleja red de señalización de proteínas, enzimas, receptores y canales que realizan funciones cruciales en el endotelio. Si bien los mecanismos de la IRI pulmonar no se comprenden completamente, una gran cantidad de estudios han determinado que la lesión de la CE juega un papel crítico y se han identificado muchos de los reguladores que influyen en la disfunción endotelial y la IRI, lo que proporciona estrategias terapéuticas prometedoras para prevenir la IRI (Fig. 1). Por lo tanto, en esta revisión, analizamos el impacto que tiene el endotelio en el IRI pulmonar, centrándonos en los mediadores más recientes y abordables de la disfunción de la CE. También presentamos posibles estrategias clínicas para apuntar al endotelio para el tratamiento de IRI.

Figura 1

Eventos endoteliales que conducen a IRI pulmonar. La reperfusión puede aumentar la tensión de corte del líquido y activar los canales Piezo1 mecanosensibles en la membrana celular. Los canales Piezo1 son un Ca crucial2+ vía de entrada en las células endoteliales. La IR también aumenta los niveles de ATP extracelular en el pulmón a través de los canales Panx1. El ATP extracelular puede activar receptores purinérgicos, aumentando aún más el Ca citosólico.2+ niveles. La activación por ATP de los receptores purinérgicos P2Y2 (P2Y2R) conduce a una mayor actividad de los canales TRPV4, otro Ca activado mecánicamente.2+ vía de entrada en la membrana celular endotelial. El transportador CD36 de FFA eleva los niveles citosólicos de FFA, lo que a su vez aumenta el Ca2+ afluencia y producción de ROS y desencadenando una tormenta de citocinas. Estos eventos de señalización intracelular proinflamatoria desmantelan las uniones intercelulares y promueven la infiltración de neutrófilos, una mayor extravasación de líquido capilar y la formación de edema pulmonar. El glicocáliz enmascara las moléculas de adhesión a la superficie endotelial (ICAM, VCAM, selectina P y L) y tiene un efecto protector contra eventos nocivos mediados por IR. Las integrinas en la superficie celular también participan en el aumento de la permeabilidad vascular después de la IR. IEL, lámina elástica interna; FFA, ácido graso libre; CD36, Grupo de diferenciación 36

endotelio

Alguna vez se creyó que el endotelio vascular era una estructura inactiva y estancada. Sin embargo, ahora se lo aprecia como un órgano metabólicamente activo altamente especializado que modula varios procesos fisiológicos, inmunológicos y de síntesis fundamentales, como la extravasación de leucocitos, la coagulación intravascular, el tono vasomotor, la inflamación, la permeabilidad de la barrera, la producción de quimiocinas, citocinas, factores de crecimiento, y ROS, así como la expresión de receptores, moléculas de señalización y moléculas de adhesión (12,13,14,15). El endotelio vascular, que recubre la capa más interna de los vasos sanguíneos, consta de una monocapa de CE derivadas del mesénquima, proteínas de la matriz extracelular subcelular (MEC) y glicocálix lumenal. La estructura del glucocáliz funciona como una barrera permeable que segrega la sangre del tejido pulmonar y regula el tráfico de proteínas, nutrientes, leucocitos y líquidos.dieciséis, 17). Además, los componentes dentro de la membrana EC también pueden modular las vías de señalización intracelular que regulan funciones biológicas fundamentales, como el metabolismo, la expresión genética y la estructura celular, al detectar cambios en el estrés por corte del líquido y la presión hemodinámica.18, 19).

La integridad del endotelio está regulada por uniones intercelulares (uniones estrechas y uniones adherentes) entre CE vecinas (dieciséis). Estas uniones mantienen la función de barrera y modulan la transducción de señales a través de interacciones con microtúbulos citoesqueléticos y microfilamentos de actina en respuesta a las fuerzas ejercidas sobre el endotelio.20). Las integrinas de la superficie celular conectan la monocapa de CE en placas de adhesión focal. Aunque la integridad del endotelio depende tanto de las uniones estrechas como de las adherentes, la permeabilidad vascular y el edema posterior se desarrollan principalmente como resultado de la disfunción de las uniones estrechas.12). Dado que las uniones interendoteliales también están cubiertas por el glucocáliz endotelial, la disfunción del glucocáliz también puede provocar fugas.21).

Dadas sus funciones en la mecanosensación, la secreción y el metabolismo, no es sorprendente que el endotelio sea altamente vulnerable a los efectos dañinos de la IR.3). La isquemia inicia una respuesta proinflamatoria dentro del endotelio que lo prepara y lo sensibiliza a lesiones adicionales tras la reperfusión, donde una fuerte respuesta inflamatoria local y sistémica daña ampliamente la integridad de la barrera endotelial mediante la formación de espacios y la expresión de canales iónicos transmembrana. El estrés oxidativo, las ROS y las especies reactivas de nitrógeno (RNS) de las CE y los leucocitos transmigrantes reclutados en el endotelio son los principales contribuyentes a la degradación del endotelio y a la disfunción de las CE.22).

La mecanotransducción es el proceso que traduce las fuerzas detectadas por los mecanosensores en señales biológicas para modular la expresión genética que impulsa una multitud de procesos celulares, incluida la migración, proliferación y diferenciación celular. El endotelio convierte las fuerzas mecánicas en señales biológicas que desencadenan vías de señalización intracelular a través del glucocáliz de la superficie endotelial, la activación de canales iónicos, quinasas receptoras y no receptoras y complejos proteicos asociados a la membrana.19).

glicocalix

El glicocálix, una capa extracelular cargada negativamente de proteoglicanos, glicoproteínas, glicosaminoglicanos, heparán sulfato, ácido hialurónico y sindecanos que recubren la superficie luminal de las CE, es muy importante en la función endotelial, ya que desempeña un papel en muchos procesos fisiológicos, como el endotelio. función de barrera, estrés oxidativo e inflamación (22,23,24,25,26). La accesibilidad de las macromoléculas a la superficie de la CE está regulada por la distribución general de carga y la conformación estructural del glicocálix (24, 27). Además, la profundidad del glicocálix enmascara la interacción de los leucocitos y las proteínas plasmáticas con las moléculas de adhesión a la superficie de las CE, como la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), la molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1), así como P- y L-Selectina. La presencia de superóxido extracelular…

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