Resumen
Antecedentes
La morfina alivia la disnea en diversas circunstancias clínicas. Se desconoce si esto se aplica o no a los pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos (UCI) por insuficiencia respiratoria aguda (IRA). Evaluamos la eficacia y seguridad de la morfina en dosis bajas para la disnea en pacientes ingresados en la UCI por IRA.
Métodos
En este ensayo controlado, aleatorizado, de fase 2, doble ciego, de un solo centro, asignamos a adultos no intubados ingresados en la UCI por IRA con disnea grave, definida mediante una escala analógica visual para disnea (VAS-disnea) de cero (sin disnea) a 100 mm (la peor disnea imaginable) ≥40 mm, para recibir una dosis baja de clorhidrato de morfina (titulación intravenosa seguida de relevo subcutáneo) o placebo. Todos los pacientes recibieron terapia estándar, incluido el tratamiento etiológico y el soporte respiratorio no invasivo.
Resultados
Se aleatorizaron veintidós pacientes, 11 en cada grupo. La disnea media (mediana[rango intercuartil]) durante 24 horas no difirió significativamente entre los dos grupos (40 (25 – 43) mm en el grupo de morfina frente a 40 (36 – 49) mm en el grupo de placebo, p = 0,411). La EVA de disnea fue menor en el grupo de morfina que en el grupo de placebo al final de la titulación intravenosa (30 (11 – 30) frente a 35 (30 – 44), p = 0,044) y cuatro horas después (18 (10 – 29) frente a 50 (30 – 60), p = 0,043). La probabilidad acumulada de intubación fue mayor en el grupo de morfina que en el grupo de placebo (p = 0,046).
Conclusión
En este ensayo piloto de fase 2, la morfina no mejoró la disnea promedio de 24 horas en pacientes adultos con IRA, a pesar de que tuvo un efecto inmediato estadísticamente significativo. Es preocupante que el uso de morfina se asociara con una mayor tasa de intubación.
Registro de prueba
El protocolo fue declarado en la base de datos ClinicalTrial.gov (n.º NCT04358133) y se publicó en septiembre de 2022.
Introducción
La disnea es una de las experiencias más angustiosas que puede soportar un ser humano (1). Aproximadamente la mitad de los pacientes ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) por insuficiencia respiratoria aguda (IRA) informan disnea moderada a grave (2). La intensidad media de la disnea en esta población es de 40 mm en una escala analógica visual (EVA) que va desde cero (sin disnea) hasta 100 mm (la peor disnea imaginable).2, 3). Los pacientes sometidos a ventilación no invasiva informan que la disnea es una de las peores experiencias de su estancia en la UCI (4). En esta población, existe una fuerte asociación entre la disnea y la ansiedad (5). Finalmente, la disnea se asocia con una mayor tasa de intubación (4, 6) y una mayor mortalidad (6). Cabe señalar que en pacientes intubados, la disnea se asocia con una mayor prevalencia de trastorno de estrés postraumático (5). Por todas estas razones, controlar la disnea en pacientes con IRA es un objetivo principal de la atención (7).
Desafortunadamente, la disnea puede persistir a pesar del tratamiento óptimo de la afección que causa la IRA, la suplementación de oxígeno y el soporte ventilatorio no invasivo o la corrección de anomalías metabólicas (8). Los opioides, bien conocidos por aliviar la disnea (9), podría ayudar a controlar la disnea en pacientes con IRA (10). El miedo a la sobredosis con depresión respiratoria ha sido históricamente el principal obstáculo para el uso generalizado de la morfina para el alivio de la disnea. Sin embargo, varios metaanálisis han demostrado el beneficio de la morfina en la disnea persistente a largo plazo, pero también su seguridad en pacientes con enfermedad oncohematológica terminal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o insuficiencia cardíaca avanzada (9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25). Además, las directrices recientes de la Sociedad Torácica Estadounidense recomiendan la administración oral o parenteral de opioides para la disnea persistente (26).
El objetivo de este ensayo fue determinar si la administración de morfina titulada en dosis bajas, en comparación con placebo, en pacientes ingresados en la UCI por IRA con disnea moderada a severa disminuye la disnea sin aumentar los eventos adversos.
Métodos
Diseño de prueba
Se trata de un ensayo controlado aleatorizado, doble ciego, de fase 2, de un solo centro, realizado en una UCI médica de 22 camas dentro del Hospital Universitario La Pitié-Salpêtrière en París, Francia. El ensayo fue aprobado por el Comité de Revisión Institucional (Comité de Protección de las Personas del Mediterráneo Sur III el 5 de diciembre de 2019, n.º 19.10.24.60836). Todos los pacientes o familiares dieron su consentimiento informado por escrito. El protocolo se declaró en la base de datos ClinicalTrial.gov (n.º NCT04358133) y se publicó en septiembre de 2022 (27).
Participantes
Los criterios de elegibilidad fueron pacientes con oxígeno estándar, oxígeno de alto flujo o ventilación no invasiva que cumplieran todos los criterios siguientes: 1) ingresados en la UCI por una IRA definida como una frecuencia respiratoria >24/min o signos de dificultad respiratoria como respiración dificultosa o inspiración paradójica, o SpO2 <90% en aire ambiente; 2) con disnea ≥40 mm en una EVA para disnea (disnea-VAS) de cero (sin disnea) a 100 mm (peor disnea imaginable) a pesar de las medidas habituales del departamento: tratamiento analgésico y ansiolítico, tranquilidad, tratamiento etiológico de la IRA y soporte respiratorio no invasivo; 3) con edad entre 18 y 75 años; 4) escala de agitación y sedación de Richmond (RASS) entre 0 y +2; 5) que no presentaron confusión, según lo definido por el Método de Evaluación de la Confusión para la UCI (CAM-ICU) (28); 6) que dieron su consentimiento informado o para quienes el consentimiento pudo obtenerse de un familiar o mediante un procedimiento de consentimiento de emergencia.
Los criterios de no inclusión fueron pacientes intubados y traqueotomizados o pacientes cuya intubación estaba planificada al ingreso; pacientes incapaces de comunicarse verbalmente y auto-reportar disnea en una EVA (discapacidad auditiva o visual, dominio insuficiente del francés, trastornos psiquiátricos o cognitivos previos conocidos; pacientes moribundos; contraindicación a los opioides (hipersensibilidad conocida a los opioides, aclaramiento de creatinina <30 ml/min, insuficiencia hepatocelular grave definida por el factor V <50%); mujeres embarazadas o en período de lactancia; uso de opioides en las 24 horas anteriores a la inclusión; adultos protegidos; no afiliados al seguro público de salud francés: inclusión previa en este ensayo; período de exclusión debido a la inclusión en otro ensayo clínico.
Aleatorización
Tras obtener el consentimiento informado, los participantes fueron incluidos en el estudio y asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 al grupo de intervención o control mediante una secuencia informática con bloques permutados al azar. La aleatorización se realizó mediante el formulario electrónico de recogida de datos (eCRF) (Cleanweb, Télémédecine Technologies, Boulogne-Billancourt, Francia). En la UCI se almacenaron envases numerados secuencialmente de apariencia idéntica preparados por la farmacia y que contenían morfina o placebo. Se asignó al paciente recién incluido el envase con el número de serie más pequeño disponible en el stock del departamento.
Intervención
Todas las decisiones de gestión, excepto la administración de morfina, fueron tomadas por el médico a cargo de acuerdo con las prácticas habituales del departamento.
El grupo experimental recibió una titulación intravenosa de clorhidrato de morfina a una concentración de 1 mg por ml de NaCl 0,9%. La titulación consistió en un bolo inicial de 2 ml (2 mg), seguido de un bolo de 1 ml (1 mg) cada 3 minutos hasta que la disnea-VAS fuera <40 mm, con una dosis máxima de seguridad de 8 ml (8 mg). Una vez alcanzado el objetivo (disnea-VAS <40 mm o dosis de seguridad de 8 mg), se administró clorhidrato de morfina (1 mg por ml) por vía subcutánea. Se administró una primera dosis de 5 ml (5 mg) inmediatamente después de la titulación intravenosa y luego cada 4 horas durante 24 horas. En cada punto de tiempo de 4 horas, si la disnea-VAS era ≥40 mm, la dosis de morfina se incrementó a partir de la anterior en incrementos de 2,5 ml, sin exceder la dosis máxima de 10 ml (10 mg) cada 4 horas. Si la EVA-disnea era <40 mm, la dosis de morfina administrada cada 4 horas se reducía en 2,5 ml (2,5 mg) (fig. 1).
Procedimiento de administración de clorhidrato de morfina 1 mg/mL o placebo. El grupo experimental recibió una titulación intravenosa de clorhidrato de morfina a una concentración de 1 mg por ml de NaCl 0,9%. La titulación consistió en un bolo inicial de 2 ml, seguido de un bolo de 1 ml cada 3 minutos hasta que la EVA-disnea fuera <40 mm, con una dosis máxima de seguridad de 8 mg. Una vez alcanzado el objetivo (ya sea disnea-EAV <40 mm o dosis de seguridad de 8 ml), se administró clorhidrato de morfina (1 mg por ml) por vía subcutánea. Se administró una primera dosis de 5 ml inmediatamente después de la titulación intravenosa y luego cada 4 horas durante 24 horas. En cada punto de tiempo de 4 horas, si la EVA-disnea era ≥40 mm, la dosis de morfina se incrementó a partir de la anterior en incrementos de 2,5 ml, sin exceder la dosis máxima de 10 ml cada 4 horas. Si la EVA-Disnea era <40 mm, la dosis de morfina administrada cada 4 horas se reducía en 2,5 ml. El grupo control recibió NaCl 0,9%, que se administró según el mismo protocolo que el grupo experimental.
El grupo de control recibió NaCl al 0,9%, que se administró según el mismo protocolo que el grupo experimental (Fig. 1).
Resultados
El resultado primario fue el promedio de las calificaciones de disnea recopiladas cada 4 horas durante las 24 horas posteriores a la inclusión o hasta la intubación. Los siguientes resultados secundarios se midieron durante las primeras 24 horas posteriores a la aleatorización: intensidad de la disnea-VAS al final de la titulación intravenosa y cada 4 horas; ansiedad promedio-VAS, frecuencia respiratoria y escala de coma de Glasgow medidas cada 4 horas; incidencia de disnea moderada a severa y ansiedad, definida por una VAS ≥40 mm; tasa de intubación; incidencia de la escala de coma de Glasgow ≤12; incidencia de delirio definida por la CAM-ICU, duración y calidad del sueño durante la primera noche evaluada por los propios pacientes (informalmente) al final de la primera noche mediante una VAS (de 0, peor a 100 mm, mejor); proporción de pacientes que requieren la transición de una técnica de oxigenación a otra; número de sesiones de ventilación no invasiva;
