Descubriendo el panorama metabólico de la hipertensión pulmonar: perspectivas desde la metabolómica

Resumen

La hipertensión pulmonar (HP) se considera una enfermedad cardiovascular con un pronóstico extremadamente malo, debido principalmente a la remodelación vascular irreversible. A pesar de décadas de progreso en la investigación, la ausencia de terapias curativas definitivas sigue siendo un desafío crítico, que conduce a altas tasas de mortalidad. Estudios recientes han demostrado que generalmente existen trastornos metabólicos graves en modelos animales de HP y pacientes con HP, que pueden ser la causa o el resultado de la enfermedad. Es imperativo que la investigación futura identifique biomarcadores críticos de disfunción metabólica en la fisiopatología de la HP y descubra objetivos metabólicos que puedan mejorar las estrategias diagnósticas y terapéuticas. La metabolómica ofrece una herramienta poderosa para el análisis cualitativo y cuantitativo integral de metabolitos dentro de organismos o células específicos. Sobre la base de los hallazgos de la investigación metabolómica sobre la HP, esta revisión resume el último progreso de la investigación sobre las vías metabólicas involucradas en procesos como el metabolismo de aminoácidos, el metabolismo de carbohidratos, el metabolismo de lípidos y el metabolismo de nucleótidos en el contexto de la HP.

Introducción

La hipertensión pulmonar (HP) es una enfermedad cardiovascular poco frecuente y devastadora que se caracteriza por un pronóstico marcadamente desfavorable. La evolución de la enfermedad se caracteriza por el desarrollo gradual de una remodelación vascular pulmonar que finalmente culmina en insuficiencia cardíaca derecha y mortalidad (1, 2). La HP se caracteriza por alteraciones intrincadas en las vías de transducción de señales. La señalización TGF-β alterada, un eje endotelínico mejorado y la señalización NO-GC-cGMP-PDE5 atenuada contribuyen colectivamente a la remodelación vascular y a una mayor resistencia vascular pulmonar. La señalización BMPR-II/SMAD debilitada impide la transducción de señales antiproliferativas, lo que exacerba aún más la HP. La señalización Notch 3 elevada promueve la proliferación celular anormal. La señalización PPARγ/ApoE deteriorada altera el equilibrio metabólico, mientras que la señalización Notch aumentada fomenta la proliferación celular anormal. La activación de la vía STAT3/NFAT estimula la proliferación celular e intensifica las respuestas inflamatorias. Simultáneamente, el aumento de la señalización del factor inducible por hipoxia 1-alfa (HIF1-α) en respuesta a la hipoxia induce cambios angiogénicos y proliferativos (3). La HP no es solo una enfermedad vascular pulmonar sino también un trastorno metabólico importante. Recientemente, un creciente número de investigaciones ha demostrado que la HP se considera una enfermedad sistémica asociada con disfunción metabólica (4, 5). La evidencia acumulada indica múltiples anomalías de metabolitos en pacientes con HP (6). Zhao et al. observaron una glucólisis alterada, una actividad aumentada del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y alteraciones en la vía oxidativa entre individuos con HP grave (7). Lewis et al. identificaron la indolamina 2,3-dioxigenasa como un biomarcador metabólico plasmático significativo para la HP y establecieron su asociación con la disfunción vascular pulmonar y ventricular derecha (RV-PV) (8).

Además, los pacientes con HP presentan una reprogramación metabólica similar a los tumores malignos (9,10,11,12,13,14). Por lo tanto, ha habido una evolución constante en los métodos de investigación correspondientes, lo que ha llevado a una exploración más diversa de las enfermedades y a la provisión de hallazgos más esclarecedores. Los estudios metabólicos tradicionales a menudo se basan en métodos simplificados en los que se estudia de forma restringida el papel de vías metabólicas específicas en la enfermedad cardiovascular. El desarrollo de herramientas científicas «ómicas» basadas en el descubrimiento (que se refieren a la genómica, la transcriptómica, la proteómica y la metabolómica) permite el estudio de los cambios moleculares en diferentes estados de enfermedad (15). Por lo tanto, los estudios metabolómicos pueden proporcionar información importante sobre la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares y nuevos biomarcadores potenciales de enfermedades cardiovasculares.

En los últimos años, muchos investigadores que se han centrado en la metabolómica han descubierto anomalías metabólicas significativas en pacientes con HP. Esta revisión tiene como objetivo resumir el progreso de la investigación actual sobre la disfunción metabólica en la HP y proporcionar información valiosa para futuras investigaciones en este campo.

Metabolismo de aminoácidos

Ácido aminomalónico

El ácido aminomalónico (Ama) se aisló inicialmente de proteínas en Escherichia coli y placas ateroscleróticas y fue identificado por Buskirk (dieciséis). Ama también media la oxidación por radicales libres de residuos de aminoácidos en proteínas (principalmente glicina y cisteína) (17). Los estudios de metabolómica informaron que Ama aumenta significativamente en el plasma de pacientes con aneurismas grandes (18), pacientes diabéticos (19) y modelos de rata (20). Esto indica que Ama puede desempeñar un papel en enfermedades cardiovasculares con componentes de estrés inflamatorio/oxidativo. Cabe destacar que Bujak et al. (21) encontraron un aumento sustancial de Ama en el plasma de pacientes con HP mediante GC-MS. En los últimos años, ha habido evidencia creciente de inflamación y estrés oxidativo en la fisiopatología de la HP (22). Por lo tanto, el aumento de Ama puede estar estrechamente relacionado con la inflamación y el estrés oxidativo. Las investigaciones sugieren que Ama puede usarse como un posible biomarcador de inflamación/oxidación en la HP. Sin embargo, el mecanismo preciso que subyace al aumento de Ama en el plasma de los pacientes con HP sigue siendo en gran medida desconocido. Explorar este mecanismo a través de experimentos adicionales podría ofrecer perspectivas interesantes para comprender el papel de Ama en la HP.

Arginina

La arginina es un intermediario clave en la remodelación de matrices extracelulares y la producción de poliaminas, óxido nítrico (NO) y colágeno. La vía arginina/NOS(NO sintasa)/NO es importante para regular el tono vascular y la remodelación en la HP. El NO desempeña un papel importante en la reducción de la proliferación de células musculares lisas y la promoción de la señalización de apoptosis o autofagia, limitando así la progresión de las lesiones vasculares y la remodelación de la pared vascular (23, 24). El análisis metabolómico de Zhao et al. reveló que los niveles de arginina son significativamente más bajos en los tejidos con PH que en los tejidos pulmonares normales, pero los niveles relacionados de creatina, ornitina y urea están elevados (6). Estos hallazgos indican que en el estado patológico de la HP, el cuerpo humano utiliza la arginina para sintetizar otros intermediarios, como el NO, la ornitina y la urea. La dimetilarginina asimétrica (ADMA) se sintetiza mediante la metilación de residuos de arginina en las proteínas y es un inhibidor endógeno de la NOS. Se demostró que una proporción menor de arginina a ornitina y un nivel más alto de ADMA se asociaban con una mayor gravedad y mortalidad en pacientes con HP y enfermedad de células falciformes (25) e insuficiencia cardíaca sistólica (26). Además, se elevaron las poliaminas como la putrescina, la espermidina y la espermina. La elevación de estas proteínas refleja el fenotipo proliferativo de varias células en el pulmón con HP, porque las poliaminas son necesarias para la síntesis de ADN y el crecimiento celular. Las poliaminas son esenciales para la remodelación estructural y la elevación sostenida de la presión arterial pulmonar. El predominio del transporte de poliaminas sobre la síntesis de novo en la regulación de las poliaminas de las células vasculares pulmonares durante la hipoxia implica que la focalización de los transportadores de poliaminas puede ser una estrategia de intervención eficaz (27). Además, Zhao et al. demostraron que la relación entre la arginina y la síntesis de colágeno, es decir, los niveles reducidos de arginina, se asocia con una mayor producción de colágeno en el tejido pulmonar con HP, lo que puede promover la proliferación y remodelación vascular. Además, la expresión de genes que codifican proteínas como procolágeno-lisina, 2-oxoglutarato 5-dioxigenasa 2, colágeno tipo XIV alfa 1 y colágeno tipo III alfa, que participan en la síntesis de colágeno, aumentó significativamente. Lewis et al. revelaron que el nivel de metabolitos de arginina se correlacionaba con la disfunción vascular ventricular derecha-pulmonar en HP (8) Se deben realizar experimentos adicionales para comprender completamente los mecanismos subyacentes al papel de la arginina en la HP.

Glutamato

La glutamina es el aminoácido libre más abundante en el plasma. Puede hidrolizarse a glutamato y convertirse en α-cetoglutarato (α-KG), que participa en el ciclo del TCA y facilita la síntesis de proteínas y lípidos y proporciona energía celular. Además del efecto Warburg, los trastornos metabólicos en la HP también pueden provocar la oxidación de ácidos grasos y el aumento de los niveles de glutaminasa (9, 28, 29). Dumas SJ et al. revelaron el desajuste del eje del receptor glutamato/glutamina-N-metil-D-aspartato (NMDAR) en pacientes con HP y también identificaron los NMDAR vasculares como objetivos potenciales para la intervención terapéutica en la HP (30). Se ha demostrado un aumento significativo de los niveles circulantes de glutamina en pacientes con HP (31) ya que ha aumentado el metabolismo de la glutamina en las células endoteliales de la arteria pulmonar (PAEC) (32).

Entre las posibles vías candidatas, la vía del factor inducible por hipoxia 1-alfa (HIF1-α) se destaca como la más relevante para la HP y el metabolismo de la glutamina. El metabolismo desregulado de la glutamina a través de una vía reductora mitocondrial es un componente clave del perfil metabólico observado en células proliferantes en condiciones hipóxicas, así como en el contexto de la reprogramación metabólica inducida por HIF1-α (33, 34). La activación de las enzimas glutaminolíticas promueve la remodelación vascular en modelos animales de HP. Por otra parte, el aumento de la glutaminolisis induce fibrosis, estimula la proliferación celular excesiva y desencadena la migración de la matriz extracelular (29). El inhibidor de la transglutaminasa 2 (TG2) tiene el potencial de prevenir el desarrollo de la HP. Sin embargo, los fármacos antiglutamina han mostrado efectos adversos indeseables (6).

Sin embargo, los resultados de los estudios de NMDAR son prometedores, por lo que merece la pena seguir estudiando fármacos dirigidos a estos receptores. La investigación básica combinada con la investigación metabolómica ha ido explorando gradualmente los mecanismos implicados en el aumento de los niveles de glutamato y sus consecuencias en la hipertensión arterial.

Metionina

La metionina actúa como precursor de varios compuestos cruciales, entre ellos, la succinil-CoA, la homocisteína, la cisteína, la creatina y la carnitina. La metionina se convierte en…

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