Resumen
Antecedentes
En la fibrosis pulmonar familiar (FPF) se ven afectados al menos dos familiares biológicos. Los pacientes con FPF presentan características clínicas diversas.
Pregunta de investigación
Nuestro objetivo fue caracterizar las características demográficas y clínicas, reevaluar las tomografías computarizadas de alta resolución (TCAR) y la histopatología de las biopsias pulmonares quirúrgicas, evaluar la supervivencia e investigar la idoneidad de los modelos de predicción de riesgo para los pacientes con FPF.
Diseño del estudio
Un estudio de cohorte retrospectivo.
Métodos
Los datos de FPF (n = 68) se recopilaron de los registros médicos del Hospital Universitario de Oulu (OUH) y el Hospital del Distrito de Oulaskangas entre el 1 de enero de 2000 y el 11 de enero de 2023. El criterio de inclusión fue la fibrosis pulmonar (FP) (código J84.X de la CIE 10) y al menos un familiar autodeclarado con FP. La información clínica se recopiló de los registros médicos del hospital. Se reevaluaron las tomografías computarizadas de alta resolución y la histología.
Resultados
Treinta y siete (54,4%) de los pacientes eran hombres y 31 (45,6%) eran mujeres. La edad media de las mujeres y los hombres fue de 68,6 y 61,7 años, respectivamente (p = 0,003). Treinta y siete (54,4%) pacientes no eran fumadores. Los patrones radiológicos más frecuentes fueron la neumonía intersticial habitual (NIU) (51/75,0%), la inclasificable (8/11,8%) y la neumonía intersticial no específica (NINE) (3/4,4%). La fibroelastosis pleuroparenquimatosa (FEPP) se observó como patrón único o combinado en el 13,2% de los pacientes. Según las directrices de 2022 para la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), los pacientes se categorizaron como NIU (31/45,6%), NIU probable (20/29,4%), indeterminado para NIU (7/10,3%) o diagnóstico alternativo (10/14,7%). Los patrones histopatológicos fueron NIU (7/41,2%), NIU probable (1/5,9%), indeterminado para NIU (8/47,2%) y diagnóstico alternativo (1/5,9%). Se encontraron variantes genéticas raras en 9 pacientes; estas incluyeron la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT, n = 6), el componente del ARN de la telomerasa (TERC, n = 2) y el regulador de la helicasa de elongación de los telómeros 1 (RTEL1, n = 1). La mitad de los pacientes murieron (n = 29) o se sometieron a un trasplante de pulmón (n = 5), con una mediana de supervivencia de 39,9 meses. Los modelos de predicción de riesgo, índice fisiológico compuesto (CPI), razón de riesgos (HR) 1,07 (IC del 95,0 % 1,04-1,10) e índice de género-edad-fisiología (GAP) estadio I predijeron la supervivencia de manera estadísticamente significativa (p<0,001) en comparación con los estadios II y III combinados.
Conclusiones
Este estudio confirmó los resultados de estudios anteriores que mostraban que los patrones radiológicos e histopatológicos de los pacientes con FPF son diversos. Además, las características radiológicas e histológicas revelaron patrones inusuales y sus combinaciones.
Fondo
La fibrosis pulmonar (FP) es una enfermedad pulmonar intersticial (EPI) devastadora que causa cicatrización del parénquima pulmonar. Al menos dos parientes biológicos se ven afectados en la fibrosis pulmonar familiar (FPF)1, 2). La FPF es un factor de riesgo importante para la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), pero la FPF también ha revelado varias otras formas de EPI (3, 4). En comparación con los pacientes con FPI sin carga familiar, los pacientes con FPF suelen ser más jóvenes y tienen peor supervivencia (4, 5).
Existe una amplia gama de casos de fibrosis pulmonar familiar notificados en los estudios, que van desde el 3,7% al 35,9%, según los criterios de inclusión, como se analiza en un editorial reciente de Dickinson y Lucas (6). El veinticinco por ciento de los casos de FPF y el cinco por ciento de los casos de FPI esporádicos tienen variantes genéticas causales, de las cuales las más comunes están en los genes relacionados con los telómeros que causan el acortamiento de los mismos (7). Las variantes más comunes relacionadas con los telómeros se encuentran en la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT), la helicasa 1 del regulador de la elongación de los telómeros (RTEL1), la ribonucleasa específica de poli(A) (PARN) y el componente del ARN de la telomerasa (TERC) (7, 8). Se ha demostrado que los diagnósticos clínicos y los patrones radiológicos son diversos, ya que casi uno de cada dos pacientes tiene FPI, pero también hay otras formas de EPI, como la PF no clasificable, la fibroelastosis pleuroparenquimal (PPFE) y la neumonitis por hipersensibilidad crónica (CHP) (9). Además, los pacientes con EPI con telómeros acortados presentan hallazgos radiológicos e histológicos atípicos, lo que genera desafíos diagnósticos y, por lo tanto, enfatiza la necesidad de reuniones de equipos multidisciplinarios (10).
Encontramos pocos estudios sobre modelos de predicción del curso de la enfermedad en enfermedades de la telomerasa o FPF. Planas-Cerezales et al. investigaron la idoneidad del modelo de predicción de supervivencia (género-edad-fisiología, GAP) en pacientes con FPI y encontraron una supervivencia más pobre en el grupo de telómeros acortados menores de 60 años, aunque fueron clasificados en el grupo GAP I (11). Manali et al. investigaron la GAP dentro de una cohorte de PF hereditaria sospechosa que consistía en un 63,3 % de pacientes con FPF que mostraban una asociación entre un mayor riesgo de muerte y un índice GAP y un estadio más elevados (12). Sin embargo, no existen estudios publicados previamente sobre la GAP o el índice fisiológico compuesto (CPI) solo en pacientes con FPF.
La hipertensión arterial (HTA), la enfermedad arterial coronaria (EAC), la diabetes, la hipercolesterolemia (HC), el enfisema, la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y la apnea obstructiva del sueño (AOS) han sido las comorbilidades más comunes notificadas en pacientes con FPI, EPI no clasificable y HCP (13,14,15,dieciséis,17,18). Bennet et al. revelaron que las comorbilidades más comunes fueron hipertensión arterial, osteoporosis, hipercolesterolemia y ERGE en una cohorte de 47 pacientes con FPF. También se encontró que las enfermedades tiroideas eran comunes, especialmente en pacientes que no presentaban patrones habituales de neumonía intersticial (NIU) (19). Krauss et al. observaron hipertensión pulmonar en el 26% de los pacientes y AOS y embolia pulmonar en el 7% de los pacientes en un estudio que incluyó a 27 pacientes con FPF (5).
Hace más de dos décadas, Hodgson et al. estudiaron a individuos con FPF en Finlandia, cuando se calculó que la prevalencia era de 5,9 por millón de personas (20). En el estudio mencionado anteriormente, los hallazgos clínicos entre los casos familiares y esporádicos parecían ser similares, aunque los pacientes con FPF eran ligeramente más jóvenes sin predominio masculino (20). Nuestros objetivos fueron caracterizar las características clínicas, radiológicas e histológicas de la FPF en una cohorte del norte de Finlandia y, además, reevaluar las tomografías computarizadas de alta resolución (TCAR) y las biopsias pulmonares quirúrgicas de acuerdo con las Pautas internacionales de FPI de 2022 (21, 22). También estudiamos la idoneidad de los modelos de predicción de supervivencia para pacientes con FPF.
Diseño y métodos del estudio
Pacientes y selección de datos
La población del estudio de cohorte retrospectivo de 68 pacientes con FPF se recopiló de los registros médicos electrónicos del Hospital Universitario de Oulu (OUH) y el Hospital del Distrito de Oulaskangas que datan de aproximadamente 25 años utilizando el código J84.X de la Clasificación Internacional de Enfermedades 10.ª edición (CIE-10) y los pacientes enumerados en las reuniones del grupo multidisciplinario de la EII entre el 1 de enero de 2000 y el 11 de enero de 2023. El número total de pacientes codificados por J84.X en ambos hospitales de 2000 a 2021 fue de 1.039 (datos no publicados).
El criterio de inclusión fue un paciente con PF que tuviera al menos un familiar auto-reportado con PF. No se incluyeron pacientes con sarcoidosis. La información clínica se recopiló utilizando un formulario diseñado específicamente e incluyó edad en la primera visita, sexo, hábito tabáquico, ocupación, exposición, presencia de crepitaciones inspiratorias o dedos en palillo de tambor en el momento del diagnóstico, índice de masa corporal (IMC), pruebas genéticas si estaban disponibles, número de pacientes con PF en la familia y si el familiar era un pariente de primer, segundo o tercer grado. Se registraron los síntomas pulmonares y las comorbilidades, incluyendo CAD, HT, HC, ERGE, enfermedad del tejido conectivo (ETC), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), embolia pulmonar (EP), cáncer de pulmón y otras neoplasias malignas, diabetes, insuficiencia cardíaca (IC) por cualquier motivo, infarto cerebral (IC), AOS, disfunción hepática, arteriosclerosis (ASO), enfermedades tiroideas y fibrilación auricular. Los resultados de las pruebas de función pulmonar (PFT), es decir, la capacidad vital forzada (FVC), el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) y la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO), se recogieron en el momento del diagnóstico. Se observaron al menos tres meses de anemia, macrocitosis, leucopenia o trombocitopenia si no se observó una causa obvia. Se revisaron los informes histológicos de muestras de biopsias pulmonares quirúrgicas y autopsias. Las biopsias pulmonares quirúrgicas se realizaron entre 2006 y 2019 de acuerdo con las recomendaciones de ese momento. Los diagnósticos clínicos se recogieron tal como se establecieron en la práctica clínica y en una reunión del equipo multidisciplinario. También se recopiló información sobre la medicación para la PF. Los pacientes que habían utilizado antifibróticos durante al menos tres meses (es decir, nintedanib o pirfenidona) se consideraron usuarios de fármacos antifibróticos. Los pacientes con antecedentes de tabaquismo de menos de tres paquetes-año se clasificaron como no fumadores. El tiempo de supervivencia se calculó desde la primera visita a la clínica de neumología como punto de referencia y el punto final fue la muerte o el trasplante de pulmón. El tiempo de supervivencia global se calculó desde la primera visita a la clínica de neumología por FP hasta la fecha de muerte, trasplante de pulmón o último seguimiento (11 de enero de 2023).
Reevaluación radiológica
Las tomografías computarizadas de alta resolución fueron reevaluadas por radiólogos torácicos experimentados (LM, LA) y elegidas como las más cercanas a la línea de base cuando estaban disponibles. Los patrones de NIU se reevaluaron de acuerdo con las pautas de FPI de 2022, y la EPI se clasificó de acuerdo con las pautas de neumonía intersticial idiopática (NII) de 2013 (22, 23). Las características radiológicas fueron categorizadas por las pautas de la IPF como UIP, UIP probable, indeterminado para UIP y diagnóstico alternativo (21,22,23). Para los análisis estadísticos, los pacientes se dividieron en dos grupos de estudio (es decir, NIU y no NIU). El grupo NIU incluyó tanto patrones de NIU como probables, y el grupo no NIU incluyó patrones de NIU indeterminados y otras fibrosis pulmonares, como PF no clasificable, neumonía intersticial no específica (NINE), neumonía organizada (NO), neumonía por hipersensibilidad (NH), FEPP y neumonía respiratoria…
