Biomarcadores exhalados en el asma infantil: viejos y nuevos enfoques

Resumen

Antecedentes

El asma es una condición crónica generalmente caracterizada por una inflamación subyacente. El estudio de la inflamación asmática es de suma importancia tanto para el diagnóstico como para el seguimiento. El estándar de oro para investigar la inflamación de las vías respiratorias es la broncoscopia, con lavado broncoalveolar y biopsia bronquial, pero la invasividad de tales procedimientos limita su uso en niños. Por ello, en las últimas décadas ha habido un creciente interés por el desarrollo de métodos no invasivos.

Cuerpo principal

En la presente revisión, describimos los métodos no invasivos más importantes para el estudio de la inflamación de las vías respiratorias en niños, centrándonos en la medida de la fracción de óxido nítrico exhalado (feNO), en la medida de la temperatura del aliento exhalado (EBT) y en la el análisis tanto del condensado del aliento exhalado (EBC) como del aire exhalado (Compuestos Orgánicos Volátiles, COV), utilizando enfoques específicos y no específicos. Resumimos lo que se sabe actualmente sobre el tema de los biomarcadores exhalados en el asma infantil, con especial énfasis en los enfoques emergentes, destacando el papel de los biomarcadores exhalados en el diagnóstico, manejo y tratamiento del asma, y ​​su potencial para el desarrollo de tratamientos personalizados.

Conclusión

Entre los métodos no invasivos para estudiar el asma, el análisis de la respiración exhalada sigue siendo uno de los enfoques más interesantes, el feNO y las ciencias “ómicas” parecen prometedores para caracterizar biomarcadores de esta enfermedad.

Antecedentes

El asma es una enfermedad crónica común y potencialmente grave que, en la mayoría de los casos, puede tratarse de manera eficaz para controlar los síntomas y minimizar el riesgo de brotes (exacerbaciones). Suele implicar una inflamación crónica de las vías respiratorias[[1]. El asma afecta a unos 300 millones de personas en todo el mundo y al 5-20 % de los niños en edad escolar en Europa. [1]. Su prevalencia ha ido en aumento en las últimas dos décadas, y el asma infantil se ha convertido en un grave problema de salud pública por su morbilidad y los costes sanitarios asociados. Las principales características fisiopatológicas del asma son la obstrucción bronquial (debido a la constricción de los músculos bronquiales, el edema de la mucosa y las secreciones excesivas de las vías respiratorias) y la inflamación de las vías respiratorias, pero aún no se han caracterizado por completo sus mecanismos patogénicos subyacentes. [2,3,4,5]. De hecho, hoy en día es bien sabido que el término asma se aplica a un grupo heterogéneo de condiciones, que se caracterizan por una limitación fija o lábil del flujo de aire, por diferentes patrones de inflamación, por diferente contribución de infecciones bacterianas y virales, por diversos grados de tos reflejo y de hipersecreción de moco [6].

Se han identificado varios factores patogénicos para este síndrome complejo (asma), incluida la predisposición genética y varios factores ambientales. Además, los eventos de la vida temprana pueden tener un vínculo estrecho con el desarrollo de enfermedades respiratorias a lo largo de la vida. [2,3,4,5]. Las infecciones virales, la exposición al humo del tabaco y los factores nutricionales son solo algunas de las noxas ambientales tempranas que pueden tener un papel en el desarrollo del asma y que pueden orientar la búsqueda de nuevas estrategias para la prevención temprana de esta afección [7,8,9].

La clave de la patogenia de la enfermedad radica en la interacción entre el huésped y el medio ambiente, lo que da lugar a diferentes fenotipos clínicos con diferentes patrones de sibilancias (tempranas, transitorias, persistentes, tardías), diferentes tipos de inflamación de las vías respiratorias (eosinofílica, neutrofílica, paucicelular), y una respuesta diferente al tratamiento [10]. Aunque estos fenotipos suelen ser clínicamente relevantes, no necesariamente ofrecen información sobre los procesos de la enfermedad subyacente. Es por ello que recientemente se ha introducido el concepto de endotipos de asma, dando paso a la clasificación del asma en subtipos en función de los mecanismos funcionales y fisiopatológicos subyacentes. [11]. Este enfoque parece prometedor con el fin de mejorar nuestra comprensión de la patogénesis de la enfermedad. [12, 13]. En este contexto, es fundamental la búsqueda de biomarcadores capaces de orientar el diagnóstico, manejo y tratamiento del asma, y ​​posiblemente facilitar el desarrollo de tratamientos personalizados [14]. Esto podría conducir a un nuevo enfoque de tipo de medicina de precisión, que primero identifique el proceso patológico a través de medidas no invasivas de inflamación de las vías respiratorias en lugar de los síntomas tradicionales y la función pulmonar. [6].

El estándar de oro para investigar la inflamación de las vías respiratorias es la broncoscopia, con lavado broncoalveolar (BAL) y biopsia bronquial, pero la invasividad de tales procedimientos limita su uso en niños [15]. La inflamación de las vías respiratorias también podría estudiarse analizando el esputo, ya que su contenido celular se correlaciona fuertemente con el de los fluidos BAL. La inducción de esputo también es menos invasiva que la broncoscopia, pero el análisis de esputo es técnicamente complicado y sufre una marcada variabilidad en el uso clínico de rutina. [15, 16].

Dados los inconvenientes de las pruebas invasivas disponibles, se ha realizado un gran esfuerzo en el desarrollo de métodos no invasivos para investigar los mecanismos patogénicos subyacentes al asma, basados ​​en el análisis del aliento exhalado. Por supuesto, la no invasividad de una prueba es particularmente importante cuando se investiga el asma infantil (Fig. 1).

Figura 1
Figura 1

Métodos para investigar la inflamación de las vías respiratorias. Rojo = fuertemente invasivo, rojo y verde = levemente invasivo y verde = no invasivo

Aquí discutimos algunos de los métodos que se han estudiado en los últimos años por su posible papel en la caracterización del asma. Las aplicaciones clínicas potenciales y las direcciones futuras de estos métodos se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1 Posible aplicación clínica y direcciones futuras para los principales biomarcadores exhalados

Concentración fraccional de óxido nítrico exhalado (feNO)

El primer informe sobre la presencia de óxido nítrico gaseoso en el aliento humano exhalado data de 1993 [17]. Cuatro años más tarde, se encontró en concentraciones superiores a las normales en niños con asma. [18]y mayor aún durante las exacerbaciones del asma, mientras que disminuyó rápidamente después de la terapia con esteroides orales [19]. Como resultado, a principios de la década de 2000 hubo un número considerable de publicaciones que exploraban la relación entre las concentraciones fraccionarias de óxido nítrico exhalado (feNO) y el asma. El óxido nítrico en el sistema respiratorio es producido principalmente por dos enzimas: la óxido nítrico sintasa constitutiva (NOS), que genera constantemente bajas concentraciones de NO, y la NOS inducible (iNOS), cuya expresión es provocada por varias citocinas inflamatorias [20, 21].

El FeNO se puede medir mediante sensores electroquímicos y de quimioluminiscencia. El método de respiración única en línea (SBOL) es no invasivo, rápido, repetible y reproducible, e involucra al sujeto inhalando por la boca durante 2-3 s, hasta la capacidad pulmonar total (TLC), luego exhalando lentamente inmediatamente en condiciones de cierre del velo. (logrado mediante el uso de una presión positiva de 5–20 cmH2O contra la exhalación) [17, 22, 23].

La técnica SBOL está bien estandarizada y se puede aplicar fácilmente en niños que pueden cooperar [24]. Para medir el NO exhalado en niños pequeños o poco cooperativos se han desarrollado varias técnicas, pero tienen la limitación de la falta de estandarización [24,25,26].

Se han explorado varias aplicaciones potenciales de feNO en el asma pediátrica, especialmente como herramienta de diagnóstico, para predecir la respuesta a los ICS y para guiar el manejo del paciente. Muchos estudios encontraron una correlación entre feNO y eosinofilia en esputo, eosinofilia en sangre, proteína catiónica de eosinófilos en suero y niveles de IgE. [17, 27]. En consecuencia, FeNO se considera un marcador de un endotipo común de asma caracterizado por inflamación de las vías respiratorias mediada por Th2, eosinofilia y respuesta a los esteroides inhalados. [17, 27]. Dado que también se han descrito niveles elevados de feNO en otras afecciones atópicas, se ha sugerido que los niveles bajos de feNO predicen un fenotipo de asma no eosinofílica mejor que los niveles altos pueden predecir uno eosinofílico [28, 29]. Por otro lado, una revisión sistemática reciente apoya el papel de feNO en descartar el asma en lugar de descartarlo. [30]. De acuerdo con esta suposición, se ha sugerido que el feNO podría ayudarnos a identificar el asma de inicio temprano entre los niños en edad preescolar con sibilancias recurrentes. [31,32,33].

FeNO también se considera un marcador capaz de predecir la capacidad de respuesta de ICS, ya que varios estudios encontraron que sus niveles disminuyeron significativamente en respuesta a la terapia con esteroides. [34,35,36]. Los estudios anteriores sobre el papel potencial de feNO en la orientación de las decisiones de tratamiento no encontraron consistentemente útil incluir el análisis de feNO en un enfoque basado en los síntomas para el tratamiento con ICS, pero la evidencia más reciente sugiere que podría ayudar a prevenir las exacerbaciones del asma que requieren esteroides orales. [20]. Algunos autores también sugirieron que los niveles fluctuantes de feNO y su correlación cruzada con los síntomas pueden generar información útil sobre la gravedad y el control del asma. [37]. Por lo tanto, incluso si no hay pruebas claras que respalden el uso de feNO además del tratamiento estándar basado en los síntomas para el control diario del asma [38, 39], es posible que una terapia basada en los niveles de feNO pueda mejorar significativamente el control de los síntomas en algunos subfenotipos de asma. Sin embargo, se necesitan más estudios, basados ​​en protocolos estandarizados y diseños de estudios comparables, antes de que el NO exhalado pueda usarse para ajustar la dosis de ICS y para el control del asma. [20].

La buena estandarización de la técnica para la medición de FENO y los estudios que demuestran sus posibles aplicaciones clínicas condujeron a su adopción como guía para el manejo del asma en las guías NICE. [40]. Por otro lado, las directrices GINA[[1]aún no recomiendan su uso clínico. Como sugirió recientemente Pavord et al. De hecho, FENO podría tener un papel en la estratificación de los pacientes según el rasgo tratable de la inflamación eosinofílica y como una posible guía para un enfoque terapéutico más personalizado. [6].

Temperatura del aliento exhalado (EBT)

Se ha sugerido la medición de la temperatura del aliento exhalado (EBT) como un método no invasivo para detectar la inflamación de las vías respiratorias [41] y remodelación de las vías respiratorias [42, 43].

Se han propuesto varios métodos para medir la EBT, como la tasa de aumento de la EBT, el pico de la temperatura espiratoria (PET) y el valor de meseta al final de la espiración (PLET) [41, 44,45,46,47]. En población pediátrica estas técnicas no son fáciles de aplicar, por lo que se ha propuesto un nuevo y simplificado dispositivo para medir la EBT durante la respiración tidal. [48, 49].

Estudios previos demostraron que en el asma la EBT está relacionada con el grado de inflamación de las vías respiratorias [47]aumenta en el asma no controlada y disminuye en respuesta al tratamiento antiinflamatorio [48, 50]es significativamente mayor en pacientes con asma grave en comparación con aquellos con asma leve a moderada [51] y refleja cambios en la inflamación de las vías respiratorias en niños con exacerbaciones de asma inducidas por virus [52]. Por el contrario, otros estudios no encontraron relación entre la EBT y las medidas de control del asma. [53].

Se necesitan más estudios para estandarizar el método de medición de EBT y comprender mejor la utilidad de este biomarcador en el diagnóstico y seguimiento del asma en niños.

Condensado de aliento exhalado (EBC)

El condensado de aliento exhalado (EBC) se puede utilizar como un método no invasivo para estudiar la inflamación de las vías respiratorias. El EBC se recolecta enfriando el aire exhalado por contacto con una superficie fría o un condensador [18, 54, 55]. El EBC es, por tanto, un fluido diluido, cuyo volumen es casi en su totalidad agua, por lo que su análisis requiere la aplicación de métodos de alta sensibilidad para una evaluación fiable de los solutos. [34]. La recolección de EBC solo requiere respiración corriente y se puede realizar de manera segura y sin efectos adversos incluso en edad preescolar. También se han desarrollado métodos para la recolección de EBC para niños muy pequeños y bebés. [56].

El condensado recogido contiene volátiles inestables (por ejemplo, H2O2) y semi-…

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