Resumen
Antecedentes
La terapia broncodilatadora dual, que consiste en un betaagonista de acción prolongada (LABA) y un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA), ha demostrado ser eficaz para pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Sin embargo, sigue siendo incierto si existen diferencias de eficacia entre fumadores actuales y exfumadores con EPOC. Este estudio tiene como objetivo explorar la eficacia de las terapias LABA/LAMA en ambos grupos.
Métodos
El ensayo TOReTO evaluó la función pulmonar, los síntomas, el estado de salud, la aparición de exacerbaciones, las exacerbaciones clínicamente significativas y el uso de terapias LABA/LAMA. Estas terapias incluyen Tio/Olo, umeclidinio/vilanterol (Umec/Vi) y umeclidinio/vilanterol (Umec/Vi) que se utilizan en pacientes con EPOC. El estudio examinó las diferencias en los resultados entre fumadores actuales y ex fumadores. Para equilibrar las características iniciales, se empleó el emparejamiento por puntuación de propensión (PSM).
Resultados
Se recogieron datos de 967 pacientes. Después del PSM, el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación aguda en fumadores actuales se analizó por separado para los tres grupos de tratamiento y fue significativamente diferente entre ellos (p = 0,0457). Entre ellos, existen diferencias en la aparición de exacerbaciones agudas entre el tratamiento y el tabaquismo en Umec/Vi (p = 0,0114). No hay diferencias significativas en el tratamiento de los exfumadores entre los tres grupos diferentes de combinaciones de dosis fijas LABA/LAMA (p = 0,3079). Los síntomas relacionados con la EPOC se mantuvieron estables durante todo el período de tratamiento. No hubo diferencias significativas en las puntuaciones de los síntomas, incluidos CAT y mMRC, entre los tres grupos al final del estudio.
Conclusiones
Las tres combinaciones de dosis fijas de LABA/LAMA no mostraron diferencias en la reducción de las exacerbaciones en exfumadores, pero sí mostraron diferencias en los fumadores actuales. Esta tendencia tiene importancia clínica y se llevarán a cabo investigaciones futuras para controlar las variables influyentes para validar este punto. Sin embargo, debido al diseño del estudio no aleatorio, estos hallazgos deben interpretarse con precaución.
Fondo
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es la tercera causa de muerte a nivel mundial y tiene un impacto significativo en los aspectos económicos y sociales (1). Es una enfermedad tratable, pero incurable, caracterizada por limitaciones de las vías respiratorias y síntomas como dificultad para respirar, tos persistente y producción de esputo. La causa principal de la EPOC es el tabaquismo, y los fumadores actuales muestran una prevalencia mayor que los exfumadores. Después de 25 años de fumar, alrededor del 25% de los fumadores previamente sanos tendrán EPOC significativa, y entre el 30 y el 40% en general desarrollarán la enfermedad.2). El riesgo de EPOC aumenta cuanto más tiempo fuma una persona. Las investigaciones indican una desregulación actual en las vías relacionadas con la disminución de la función pulmonar relacionada con el tabaquismo, como las anomalías de la inflamación (3,4,5), infección e inmunidad (5,6,7), modificaciones epigenéticas (8,9,10), hiperreactividad de las vías respiratorias (7, 11), exceso de secreción de moco (12) y cambios en el tamaño de las vías respiratorias (13).
La disminución de la función pulmonar entre los ex fumadores se alinea con anomalías fisiopatológicas duraderas en los pulmones después de dejar de fumar. La disminución del FEV1 no ajustado fue de 39,92 ml/año para los fumadores actuales, en comparación con 34,97 ml/año para los exfumadores (14). Los que dejan de fumar tarde a menudo dejan de fumar debido a la EPOC, y debido a que dejar de fumar tiene un efecto mínimo sobre el FEV1 una vez que se desarrolla la EPOC, no afecta significativamente la incidencia a largo plazo de la EPOC.2). El enfisema relacionado con el tabaquismo, irreversible después de dejar de fumar, está relacionado con una disminución de la función pulmonar (15), potencialmente debido al estrés mecánico en los pulmones adyacentes (16). El tratamiento médico tradicional de la EPOC puede reducir el riesgo y la gravedad de las exacerbaciones, mejorar la salud y desacelerar la progresión de la enfermedad.17, 18). Los betaagonistas de acción prolongada (LABA) y los antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA) se usan comúnmente para mejorar la función pulmonar, la disnea y la salud general, y para disminuir las exacerbaciones.19,20,21). Los LAMA actualmente disponibles incluyen tiotropio, glicopirronio, aclidinio y umeclidinio, mientras que los LABA incluyen salmeterol, formoterol, indacaterol, vilanterol y olodaterol. El tratamiento con LAMA en la EPOC estable reduce significativamente las tasas de exacerbaciones y eventos adversos no graves, y aumenta el FEV1 mínimo (22). Es importante destacar que los LABA y LAMA muestran mejoras comparables en la función pulmonar y la calidad de vida relacionada con la salud tanto en fumadores actuales como en exfumadores (23,24,25). Conocida por mejorar la función pulmonar, los síntomas y la salud general, la terapia combinada LAMA/LABA es más efectiva que usar LAMA o LABA solos (26,27,28,29).
En Taiwán, las combinaciones de dosis fijas (FDC) de LABA/LAMA se utilizan comúnmente en la práctica clínica habitual para pacientes con EPOC. Los pacientes que usan tiotropio/olodaterol (Tio/Olo) o umeclidinio/vilanterol (Umec/Vi) han mostrado una incidencia anual significativamente menor de exacerbaciones de moderadas a graves en comparación con aquellos que usan indacaterol/glicopirronio (Ind/Gly) (30). La terapia Tio/Olo ha dado lugar a diferencias significativas en los síntomas y las exacerbaciones, y ha mantenido tasas de éxito del tratamiento similares (31) y una mejor calidad de vida relacionada con la salud (32). Sin embargo, no está claro si los beneficios de la terapia LABA/LAMA varían entre los fumadores actuales y anteriores en Taiwán. De manera similar, no está claro si el tratamiento con Tio/Olo difiere en la calidad de vida relacionada con la salud entre estos dos grupos. Este estudio tiene como objetivo examinar la diferencia en los resultados clínicos entre la terapia convencional Tio/Olo, la terapia Umec/Vi y la terapia Ind/Gly para fumadores actuales y anteriores en varios centros médicos y hospitales regionales de Taiwán.
Métodos
Este estudio de validación multicéntrico, conocido como TOReTO (NCT04011475), recopiló datos retrospectivos sobre pacientes con EPOC de 12 centros médicos y hospitales regionales de Taiwán. Se renunció al requisito de consentimiento informado porque los datos utilizados no estaban identificados.
Definido
La exacerbación aguda (EA) se define como un complejo de eventos/síntomas de las vías respiratorias inferiores (empeoramiento o nueva aparición) relacionados con la EPOC subyacente, con una duración de 3 días o más, que requieren prescripción de antibióticos y/o esteroides sistémicos y/o hospitalización (todos deben ir acompañados del código ICD-9-491.21 o ICD-10-J44.1). Dentro del período retrospectivo, se registrarán la fecha de inicio/finalización de la exacerbación de la EPOC, la gravedad (leve, moderada, grave) y su resultado (que conduzca a hospitalización o no). En cuanto a las terapias relacionadas con las exacerbaciones, se registrarán en la página de “Tratamientos de rescate” del CRF. La exacerbación leve es un paciente con síntomas que empeoran pero que se manejan por sí mismos. La exacerbación moderada es un paciente que recibe una prescripción relacionada con la exacerbación, como corticosteroides orales (prednisona o prednisolona) y/o antibióticos, pero que no requiere hospitalización. La exacerbación grave es un paciente que requiere hospitalización o visita a la sala de emergencias debido a la EPOC (ICD-9-491.21 o ICD-10-J44.1).
Diseño del estudio
Se utilizaron los siguientes criterios para incluir a los pacientes en el estudio: (1) diagnosticados con EPOC y prescritos LABA/LAMA (FDC) como tratamiento nuevo o como cambio de otros tratamientos (es decir, único, doble o triple) o habían recibido LAMA durante al menos 3 meses antes del 30 de junio de 2018 y (2) tener 40 años o más. No se incluyeron pacientes diagnosticados de asma bronquial, síndrome de superposición asma-EPOC, bronquiectasias, fibrosis quística o cáncer de pulmón. Inicialmente, los pacientes elegibles se clasificaron en exfumadores y fumadores actuales. Luego se dividieron en tres cohortes según su prescripción para la EPOC: Tio/Olo (cohorte A; Spiolto®, Boehringer Ingelheim), Umec/Vi (cohorte B; Anoro Ellipta®, GSK) e Ind/Gly (cohorte C; Breezhaler ®, Novartis Pharma). Estos pacientes estaban en tratamiento con LAMA o habían cambiado de otros tratamientos simples, dobles o triples a LABA/LAMA hasta que fallecieron o hasta un año después de la fecha índice inicial, lo que ocurriera primero.
Recopilación de datos
Los datos recopilados incluyeron lo siguiente: diagnóstico de EPOC, registros de exacerbaciones y hospitalizaciones, antecedentes familiares, datos de espirometría (FEV1 y capacidad vital forzada (FVC)), resultados del cuestionario (Prueba de evaluación de la EPOC (CAT) y escala de disnea del Consejo de Investigación Médica Modificada (mMRC). ), el tratamiento relacionado con la EPOC o el tratamiento previo (dentro del año anterior al inicio) y el recuento de exacerbaciones de moderadas a graves. Ya sean medicamentos o no, durante el período de revisión, los tratamientos para la EPOC se registrarán en el CRF. Esto incluye tratamientos relacionados con la EPOC, tratamientos de rescate, oxigenoterapia, etc., junto con los motivos de cualquier cambio de medicación. Exceptuando los tratamientos de rescate, la información de medicamentos y análisis de exacerbaciones se registrará cada 3 meses desde la fecha índice hasta el fallecimiento o finales de junio de 2019, lo que ocurra primero. También se registrará la fecha de prescripción anterior y más cercana a la fecha índice. Con respecto a los tratamientos de rescate, se documentarán todos los registros disponibles en el cuadro médico dentro del período retrospectivo.
Cuestionarios para evaluar síntomas y disnea.
Los cuestionarios CAT y mMRC se utilizaron para evaluar la gravedad de los síntomas y la disnea relacionados con la EPOC, respectivamente. Para el CAT, las puntuaciones más bajas indican una mejoría de los síntomas, mientras que las puntuaciones más altas sugieren un empeoramiento de los síntomas.33). La diferencia mínima clínicamente importante (MCID) para la puntuación mMRC es − 1 (34).
Análisis estadístico
Realizamos análisis de datos utilizando el software de análisis estadístico (SAS®) versión 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, EE. UU.). El emparejamiento por puntuación de propensión (PSM) equilibró las características de los pacientes de tres combinaciones de LABA/LAMA en dosis fijas antes de la comparación. Calculamos la puntuación de propensión para tres grupos mediante regresión logística multivariable con covariables iniciales, incluida la edad y los antecedentes de exacerbación (sí frente a no). Luego realizamos un emparejamiento 1:1:1 mediante el método del vecino más cercano dentro de un calibre de 0,2 de la puntuación de propensión. Comparamos…
