Resumen
Antecedentes
El endotipo mejor descrito de la EPOC es la deficiencia de antitripsina alfa-1 (AAT), debido a una anormalidad genética en el gen SERPINA1. Las variantes PI deficientes comunes son las variantes Z y S. Los homocigotos para el alelo Z (individuos PI*ZZ) llevan el genotipo más comúnmente asociado con deficiencia severa de AAT (AATD), pero un endotipo altamente prevalente es el estado heterocigoto (individuos PI*MZ). Se desconoce el efecto del estado de PI*MZ sobre las exacerbaciones y la utilización de la atención médica.
Diseño y métodos de estudio
Se examinaron los datos del registro de salud electrónica de Cleveland para comparar la utilización de la atención médica entre los individuos PI*MZ y PI*MM. Se evaluaron tres resultados: exacerbación moderada de la EPOC (definida como prescripción de esteroides a corto plazo), cualquier atención emergente (definida como una atención expresa, atención urgente o visita al departamento de emergencias) y cualquier hospitalización. Los modelos se ajustaron por edad, sexo, raza, IMC, estado de tabaquismo, recuento de comorbilidad, enfermedad hepática, ingreso medio del código postal.
Resultados
4,148 individuos tenían el genotipo PI*MM y 308 PI*MZ. PI*MZ se asoció con un mayor riesgo de exacerbaciones de EPOC moderadas (HR (IC 95%): 1.66 (1.27, 2.17)) y hospitalizaciones (HR (IC 95%): 1.44 (1.19, 1.75)) en comparación con PI*mm. El riesgo de hospitalización fue mayor entre las personas PI*MZ con niveles de AAT <90 mg/dL (HR (IC 95%): 1.59 (1.14, 2.23)) pero no en aquellos con niveles de AAT> 90 mg/dL, en comparación con PI*mm.
Interpretación
Dada la alta prevalencia, PI*MZ representa un fenotipo EPOC asociado con peores resultados, invitando a una investigación adicional para identificar biomarcadores predictivos de peores enfermedades y rasgos tratables. Estudios prospectivos futuros para caracterizar mejor el curso longitudinal y la utilización de la salud entre individuos con un genotipo PI*MZ.
Fondo
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es la cuarta causa principal de muerte en todo el mundo (1). Las modalidades de tratamiento se han mantenido relativamente limitadas y ha habido esfuerzos continuos para identificar endotipos específicos de EPOC, particularmente aquellos susceptibles de terapia específica. El endotipo mejor descrito permanece deficiencia de antitripsina alfa-1 (AAT), que es el resultado de una anormalidad genética en el gen SERPINA1 que codifica AAT (2). El inhibidor de la proteasa de tipo M (PI) es el alelo más común y de tipo salvaje de AAT en la población general. Las variantes de PI deficientes comunes observadas en pacientes con AATD incluyen las variantes Z y S; Los homocigotos para el alelo Z, llamados individuos PI*ZZ, llevan el genotipo más comúnmente asociado con la deficiencia de AAT grave (AATD) y la enfermedad clínica; El genotipo PI*ZZ representa 1–3% de las personas con EPOC. Un poco suplente pero altamente prevalente (prevalencia en los Estados Unidos (3) y afectando a más de 35,000,000 a nivel mundial (4)) El endotipo potencial es el estado heterocigoto con un alelo de tipo salvaje (M) y un alelo deficiente (Z), en lo sucesivo, denominado pi*MZ.
La proteína AAT es una proteína pleiotrópica que se sintetiza en el hígado y funciona para antagonizar la elastasa de neutrófilos (NE). La patogénesis de la enfermedad hepática y pulmonar asociada con AATD difiere. La enfermedad hepática se desencadena por la acumulación intrahepática de polímeros de la proteína Z AAT («ganancia tóxica de la función»). La deficiencia de AAT en el pulmón («pérdida tóxica de la función») predispone al enfisema dada la actividad proteolítica NE sin oposición. Otras secuelas clínicas de AATD incluyen bronquiectasis, paniculitis y vasculitis, todo lo cual puede contribuir a la morbilidad (8, 9, 10). Más allá de inhibir el NE, AAT también inhibe la quimiotaxis de neutrófilos mediados por interleucina-8 (IL-8) (5) e IL-8 se ha demostrado que se incrementa en exacerbadores frecuentes (6). Mientras que se ha demostrado que las personas PI*zz con EPOC tienen exacerbaciones frecuentes (7), se sabe menos sobre la frecuencia de exacerbación entre los individuos PI*MZ y cómo los niveles de AAT pueden afectar esto. Un análisis del estudio de población general de Copenhague mostró que llevar un alelo de variante Z se asoció con una mayor frecuencia de exacerbación; Debido a que los genotipos MZ, SZ y ZZ se agruparon en este estudio, no se pudieron determinar las conclusiones con respecto al riesgo conferido por el genotipo PI*MZ (8). Un mayor nivel de AAT sérico en ese estudio se asoció con exacerbaciones más frecuentes, pero esto no fue evaluado por el genotipo y probablemente refleja el papel de AAT como un reactivo de fase aguda (9). Por lo tanto, el papel del nivel de AAT sérico en el contexto de exacerbaciones sigue siendo desconocido.
Los estudios epidemiológicos han identificado una función pulmonar más baja y más enfisema entre los fumadores de PI*MZ (10, 11, 12). Sin embargo, se sabe menos con respecto a los patrones de utilización de atención médica de los individuos PI*MZ en comparación con sus contrapartes normales (individuos con correspondencia de antitripsina alfa-1 (genotipo PI*MM)). La evaluación de las subpoblaciones y las medidas de resultado intermedias en el estudio de EPOC (Spiromics) Los participantes no demostraron un mayor riesgo de exacerbación, pero incluyeron solo 79 individuos PI*MZ y la interacción por nivel de AAT no se evaluó ((13). Nuestra evaluación previa de 11 individuos PI*MZ en el estudio del Programa de Investigación de Asma severa (SARP) demostró una mayor exacerbación del asma en este pequeño tamaño de muestra (14). Dados los efectos antiinflamatorios pleiotrópicos de la proteína AAT, planteamos la hipótesis de que los individuos PI*MZ habrían aumentado la utilización de la atención médica y las exacerbaciones más frecuentes en comparación con las personas sin AATD, es decir, PI*MM, y que el nivel de suero AAT más bajo entre los individuos PI*MZ estaría asociados con una mayor utilización de la salud y más frecuentes. Para evaluar esta hipótesis, se examinaron los datos existentes dentro del sistema de registro de salud electrónico (EHR) del Sistema de Salud de la Clínica Cleveland (CCHS) para comparar la utilización y mortalidad de la atención médica entre las personas con estos dos genotipos.
Métodos
Cohorte de estudio
El uso del CCHS EHR (Epic, Verona, WI), que incluye información de facturación, ayudó a caracterizar la población atendida por CCHS; (15) El 70% de nuestra población de pacientes proviene de nuestra región del noreste de Ohio (13), El 20% proviene de fuera del área de 6 condados que rodea a Cleveland, y el 10% proviene de áreas más remotas. La Clínica de Cleveland puede coordinar la atención fuera de su red utilizando de forma segura EHR, compartiendo información relevante del paciente con proveedores externos. Los pacientes que se sometieron a pruebas de genotipo AAT (usando tecnologías LightMix y LightsNIP en LightCycler 480 II) entre 2016 y 2021 fueron identificados e incluidos en el análisis. Se excluyeron los participantes seguidos durante menos de 90 días dentro del sistema CCHS. La aprobación de la junta de revisión institucional se obtuvo de la Clínica Cleveland IRB (IRB #22-390) como un riesgo mínimo con el consentimiento renunciado.
Resultados del estudio y definiciones grupales
Los datos extraídos incluyen características demográficas y datos de laboratorio, diagnósticos de enfermedades (basados en códigos de diagnóstico ICD-9 o ICD-10), datos de prescripción de medicamentos y utilización de atención médica. Se creó una variable de recuento de comorbilidad basada en el diagnóstico de ICD (tabla E1) de: apnea obstructiva del sueño, diabetes, hipertensión, obesidad, enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad de úlcera péptica, obesidad, insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedad arterial periférica (16). La raza se clasificó como blanca o negra dado que solo un participante informó una raza diferente. Las estimaciones de ingresos se calcularon como la relación entre los ingresos medios del código postal al nivel federal de pobreza y se clasificaron como <1.5, 1.5-2 y> 2 implicaciones dadas de la residencia del vecindario sobre la morbilidad de la EPOC (17).
De acuerdo con el trabajo previo (13), las exacerbaciones moderadas de EPOC se definieron como la recepción de una prescripción de corticosteroides orales por menos de 28 días (15). Se creó y denotó un resultado compuesto que incluye visitas de atención expresa, visitas de atención urgente y visitas al departamento de emergencias como «atención emergente». La hospitalización por todas las causas se incluyó como resultado. Los participantes fueron seguidos desde la fecha de las pruebas del genotipo AAT hasta hasta 12 meses, hasta la ocurrencia del evento o la muerte, lo que ocurrió primero.
Se realizó un análisis de subgrupos sobre individuos con EPOC o enfermedad respiratoria preexistente, identificada por tener al menos un historial de seis meses de una orden de prescripción de inhalador en cualquier momento durante el seguimiento. Este análisis tuvo como objetivo examinar si las asociaciones observadas eran consistentes entre las personas con enfermedad respiratoria preexistente. La modificación del efecto por el estado de fumar se evaluó en todos los participantes y en el subgrupo de enfermedad respiratoria preexistente. Por último, para evaluar el efecto de los niveles de AAT en los resultados, los participantes se clasificaron en tres grupos basados en el nivel de AAT y el genotipo. Como 90 mg/dL es el límite inferior del rango de referencia normal, las categorías fueron: MM individuos con un nivel AAT> 90 mg/dL, MZ> 90 mg/dL y MZ <90 mg/dL.
Análisis estadístico
Se utilizaron estadísticas descriptivas para resumir las características en cada grupo. Las características basales se compararon entre el genotipo MM y MZ mediante una prueba de suma de rango Wilcoxon para variables continuas o chi cuadrado para variables categóricas, según corresponda. Se evaluaron tres resultados: exacerbación moderada de la EPOC (definida como una prescripción de esteroides a corto plazo), atención emergente por todas las causas (definida como una visita de atención expresa, visita de atención urgente o visita al departamento de emergencias) y hospitalización por todas las causas. Se generaron curvas univariadas de Kaplan-Meier para los tres resultados con intervalos de confianza de Greenwood. Los análisis de tiempo de tiempo de evento con modelos de peligro proporcionales de Cox se realizaron desde la fecha de las pruebas de genotipo a un máximo de 12 meses, el resultado de intereses o la muerte.
Los modelos se ajustaron por edad en el momento de las pruebas de genotipo, sexo, raza (categorizado como blanco no hispano (NHW) o negro), IMC (bajo peso (<18.5), peso normal (18.5–24.9), sobrepeso (25–30) o obesidad (> 30), estado de fumar (antiguo, nunca o actual), conteo de comas de comas de comas, un diagnóstico de enfermedad de la enfermedad de la humedad del hígado de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad del livero de la enfermedad de la enfermedad.
(Tagstotranslate) Alpha-1 antitripsina (T) COPD (T) Exacerbaciones (T) Utilizaciones de atención médica (T) Sistema de neumología/respiratorio
